題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

近年來，全球不孕不育率持續(xù)上升，其中男性因素約占50%，男性不育已成為全球難題。弱畸精子癥是不育的常見病因，表現(xiàn)為精子活力嚴(yán)重下降且形態(tài)異常率高，導(dǎo)致自然受精和輔助生殖成功率低。目前，缺乏針對性治療手段。

2025年12月24日，浙江大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Signal Transduction and Targeted Therapy"期刊上發(fā)表了一篇題為" Targeting SKAP2 restores sperm motility and morphology through modulating mitochondrial organization and cytoskeletal remodeling "的研究論文。

這項(xiàng)研究揭示了男性不育新機(jī)制，首次揭示RNA結(jié)合蛋白hnRNPR通過m6A修飾調(diào)控SKAP2剪接，進(jìn)而下調(diào)SKAP2蛋白的表達(dá)，最終導(dǎo)致精子結(jié)構(gòu)和運(yùn)動能力嚴(yán)重受損。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了靶向療法，利用牛奶來源的細(xì)胞外囊泡裝載SKAP2蛋白，通過注射治療，僅7天，恢復(fù)了小鼠的精子活力與形態(tài)，受孕率提升至正常水平。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先對572例弱畸精子癥患者進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)3例與hnRNPR基因突變相關(guān)的病例，這些患者精子活力顯著下降，形態(tài)異常率高達(dá)96%以上。

接下來，研究人員構(gòu)建了hnRNPR突變小鼠模型，發(fā)現(xiàn)小鼠重現(xiàn)了患者的表型，雄鼠出現(xiàn)不育，精子活力下降80%，精子形態(tài)異常率高達(dá)96%。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，突變小鼠精子細(xì)胞中SKAP2蛋白表達(dá)顯著下降，SKAP2是一種關(guān)鍵細(xì)胞骨架調(diào)控蛋白，對精子頂體形成、鞭毛發(fā)育和線粒體排列至關(guān)重要。

從機(jī)制上講，RNA結(jié)合蛋白hnRNPR通過m6A修飾調(diào)控SKAP2剪接，進(jìn)而下調(diào)SKAP2蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致精子活力下降、形態(tài)異常。

重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了靶向療法，利用牛奶來源的細(xì)胞外囊泡裝載SKAP2蛋白（mEVs-SKAP2），通過微注射或體外共培養(yǎng)方式遞送至精子，從而避免全身給藥毒性。

小鼠體內(nèi)注射顯示，注射治療7天后，精子總活力從15%升至65%，正常形態(tài)比例從4%恢復(fù)至80%，受孕率提升至正常小鼠水平。

體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示，2小時內(nèi)，顯著改善了人類精子的運(yùn)動能力，改善鞭毛彎曲等問題。

mEVs-SKAP2療法恢復(fù)精子活力和形態(tài)（圖：論文截圖）

研究指出，這項(xiàng)研究不僅闡明了hnRNPR在精子發(fā)生中的核心作用，還首次提出mEVs-SKAP2療法，為臨床治療男性不育提供了全新思路。

據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)將開展更大規(guī)模的臨床前研究，并探索mEVs-SKAP2在人類輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用潛力。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02513-3

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