科學(xué)家繪制出迄今最詳細(xì)的人類DNA三維動態(tài)圖譜，揭示其在細(xì)胞內(nèi)的折疊、移動及調(diào)控機(jī)制。

人類基因組不再只是一串待解讀的序列，它已成為一種動態(tài)結(jié)構(gòu)——通過扭曲、折疊與重塑自身，在細(xì)胞層面決定生命體的運(yùn)作方式。近期遺傳學(xué)研究取得重大突破：西北大學(xué)研究人員與國際"4D核小體計(jì)劃"合作，繪制出迄今最詳細(xì)的人類DNA三維時空動態(tài)組織圖譜。

該成果以前所未有的視角，揭示了細(xì)胞生長、功能執(zhí)行與分裂過程中，細(xì)胞核內(nèi)基因如何進(jìn)行物理交互。研究聚焦人類胚胎干細(xì)胞與成纖維細(xì)胞這兩種理解發(fā)育與細(xì)胞行為的關(guān)鍵細(xì)胞類型。通過追蹤DNA的移動與折疊，研究人員發(fā)現(xiàn)空間組織在基因活性調(diào)控中起著核心作用。

"理解基因組如何在三維空間折疊與重組，對認(rèn)知細(xì)胞功能至關(guān)重要。"該研究的共同通訊作者馮躍（音）表示，"這些圖譜讓我們首次看清基因組結(jié)構(gòu)如何在時空維度調(diào)控基因活性。"在細(xì)胞核內(nèi)，DNA并非以線性鏈條形式存在，而是會形成染色質(zhì)環(huán)、區(qū)室與結(jié)構(gòu)域。這些物理結(jié)構(gòu)直接調(diào)控基因的開關(guān)，塑造細(xì)胞身份、決定發(fā)育進(jìn)程并影響疾病發(fā)展。

從折疊到功能

為捕捉這種復(fù)雜性，研究團(tuán)隊(duì)將多種先進(jìn)基因組技術(shù)整合到統(tǒng)一數(shù)據(jù)集中。由于單一方法無法完整描述基因組結(jié)構(gòu)，研究通過互補(bǔ)技術(shù)整合勾勒出更清晰的圖譜。該工作在每個細(xì)胞類型中識別出超過14萬個染色質(zhì)環(huán)，鎖定了錨定這些環(huán)并控制基因調(diào)控的分子元件，還對染色體結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了全面分類，明確其在細(xì)胞核內(nèi)的空間定位。

研究生成了單細(xì)胞級別的高分辨率三維基因組模型，使科學(xué)家能觀察單個基因與相鄰基因及調(diào)控元件的相對位置，同時揭示不同細(xì)胞間基因組架構(gòu)的差異。這些發(fā)現(xiàn)表明，DNA折疊變化與轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制等關(guān)鍵細(xì)胞過程緊密關(guān)聯(lián)，解釋了為何基因相同的細(xì)胞會表現(xiàn)出迥異的行為。

通過結(jié)構(gòu)預(yù)測疾病

除繪制圖譜外，研究人員還評估了不同基因組測繪技術(shù)的優(yōu)勢與局限，為未來探索細(xì)胞核組織的研究提供了實(shí)用指南。尤為關(guān)鍵的是，團(tuán)隊(duì)開發(fā)出僅通過DNA序列即可預(yù)測基因組折疊方式的計(jì)算工具。這意味著未來科學(xué)家或能無需復(fù)雜實(shí)驗(yàn)即可預(yù)測基因變異（尤其是致病性變異）如何改變基因組結(jié)構(gòu)。

"由于人類疾病相關(guān)變異大多位于基因組的非編碼區(qū)，理解這些變異如何影響關(guān)鍵基因表達(dá)并導(dǎo)致疾病至關(guān)重要。"馮躍指出，"三維基因組結(jié)構(gòu)為預(yù)測哪些基因可能受致病性變異影響提供了強(qiáng)大框架。"該方法有望加速致病突變的鑒定，揭示遺傳病、癌癥及發(fā)育障礙背后的隱藏機(jī)制。

展望未來，研究者希望這項(xiàng)成果能為靶向基因組結(jié)構(gòu)的療法鋪平道路。"在觀察到白血病、腦腫瘤等癌癥中的三維基因組改變后，我們的下一個目標(biāo)是探索如何利用表觀遺傳抑制劑等藥物精準(zhǔn)靶向調(diào)控這些結(jié)構(gòu)。"馮躍透露。

該研究成果已發(fā)表于《自然》雜志。

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