12月17日，四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科、消化系統(tǒng)腫瘤與肝病研究室、四川大學(xué)-牛津大學(xué)華西消化道腫瘤聯(lián)合研究中心姜昊教授、楊錦林教授、楊麗教授聯(lián)合英國牛津大學(xué)DavidJ. Kerr教授和華西醫(yī)院麻醉學(xué)研究所柯博文研究員，在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Cell》上發(fā)表題為“Targeting TFAP2β condensation suppresses the development of esophageal squamous cell carcinoma”的研究論文。

該研究利用多組學(xué)聯(lián)合分析，首次發(fā)現(xiàn)食管鱗狀細(xì)胞癌治療新靶點(diǎn)TFAP2β，并開發(fā)出全球首個(gè)以相分離為作用機(jī)制、直接靶向TFAP2β相分離行為與功能的小分子化合物A6，突破了食管鱗癌治療無特異性靶向藥物的臨床瓶頸，具有重大的科學(xué)意義與臨床應(yīng)用前景。該研究亦是四川大學(xué)華西醫(yī)院與牛津大學(xué)自2018年始密切合作的標(biāo)志性成果。

TFAP2β相分離發(fā)現(xiàn)、行為、功能、機(jī)制以及靶向的示意圖

發(fā)現(xiàn)全新抑癌靶點(diǎn)TFAP2β

破食管鱗癌靶向治療瓶頸

食管鱗癌約占我國食管癌病例的九成，是我國乃至全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均居高不下的惡性腫瘤之一。與食管腺癌、肺癌、乳腺癌等其他惡性腫瘤不同，食管鱗癌至今尚無可臨床應(yīng)用的特異性靶向治療藥物，臨床治療主要依賴于內(nèi)鏡剝離、外科手術(shù)、放療化療及廣譜免疫治療，療效有限且有副作用，這就成為制約食管鱗癌精準(zhǔn)治療的核心瓶頸問題。

本研究中，華西醫(yī)院消化內(nèi)科腫瘤團(tuán)隊(duì)基于臨床工作中特殊內(nèi)鏡下可精準(zhǔn)識別早期食管癌病變區(qū)域內(nèi)不同發(fā)展階段亞群的優(yōu)勢，為研究腫瘤的演進(jìn)過程提供了微觀的觀測窗口，與華西醫(yī)院消化內(nèi)科消化系統(tǒng)腫瘤與肝病研究室基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)通力合作，針對性探索食管鱗癌演進(jìn)過程中的早期分子漸變事件。臨床團(tuán)隊(duì)提出實(shí)際需解決問題、精準(zhǔn)取樣，基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)緊密圍繞臨床問題，設(shè)計(jì)基礎(chǔ)研究方案，通過獨(dú)有的對微量、復(fù)雜、冷凍臨床樣本的ATAC-seq優(yōu)化建庫流程，針對早期食管鱗癌患者病灶區(qū)域內(nèi)不同階段組織及癌旁組織開展了高質(zhì)量的染色質(zhì)可及性與轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合分析，系統(tǒng)解析了食管鱗癌早期發(fā)生的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

依托獨(dú)立優(yōu)化的ATAC-seq建庫技術(shù)，對早期食管鱗癌不同階段的臨床組織樣本進(jìn)行表觀遺傳組學(xué)聯(lián)合分析

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子TFAP2β在食管鱗癌細(xì)胞中表達(dá)顯著下調(diào)，是阻止細(xì)胞癌變的關(guān)鍵抑癌因子。進(jìn)一步的研究表明，TFAP2β通過形成液-液相分離驅(qū)動的細(xì)胞核內(nèi)凝聚物，抑制正向轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子YAP1的招募，進(jìn)而負(fù)調(diào)控下游核心基因ZNF31的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)來發(fā)揮抑癌作用，同時(shí)該TFAP2β凝聚物還可以招募其他核心轉(zhuǎn)錄因子（NFIX與ID4）并調(diào)控它們在食管鱗癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)能力。通過研究TFAP2β的相分離行為、功能與機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其相分離能力受損是推動食管鱗癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子事件。該研究首次將TFAP2β確立為食管鱗癌中具有明確相分離行為與抑癌功能的關(guān)鍵分子，并明確其具備從相分離角度小分子干預(yù)的靶點(diǎn)價(jià)值。為本研究后續(xù)探索針對TFAP2β相分離的靶向干預(yù)小分子提供了重要的理論基礎(chǔ)與支撐。

發(fā)現(xiàn)食管鱗癌核心干預(yù)靶點(diǎn)TFAP2β，其在不同的食管鱗癌系統(tǒng)中都具有核內(nèi)相分離特征

發(fā)現(xiàn)首個(gè)靶向小分子A6

實(shí)現(xiàn)“靶點(diǎn)”到“藥物”的關(guān)鍵跨越

在明確TFAP2β相分離行為可作為食管鱗癌干預(yù)靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建立了獨(dú)有的靶向相分離干預(yù)小分子的虛擬篩選與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證體系，獲得特異性促進(jìn)TFAP2β相分離行為的小分子化合物A6。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，A6可直接結(jié)合TFAP2β的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)區(qū)域，誘導(dǎo)TFAP2β無序區(qū)（相分離核心介導(dǎo)區(qū)）構(gòu)象變化，特異性增強(qiáng)TFAP2β的液-液相分離能力，從而恢復(fù)并放大其抑癌功能。這是食管鱗癌領(lǐng)域首個(gè)、也是全球少有的以“相分離”為核心作用機(jī)制的小分子靶向原型。與抑制蛋白活性發(fā)揮作用的傳統(tǒng)靶向藥物不同，A6通過“功能恢復(fù)/增強(qiáng)”的方式靶向抑癌蛋白，具有特異性強(qiáng)、選擇性高、系統(tǒng)毒性低等潛在優(yōu)勢。

在ESCC細(xì)胞模型、患者來源類器官模型及不同小鼠移植瘤模型中，A6均表現(xiàn)出顯著且特異的抑癌效果。由于TFAP2β在食管正常上皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的表達(dá)差異性，在正常合理劑量內(nèi)，A6表現(xiàn)出特異性針對食管鱗癌細(xì)胞相分離調(diào)控，并特異性抑制腫瘤細(xì)胞生長的重要特性，因此A6展現(xiàn)出很強(qiáng)的腫瘤特異性抑制作用。團(tuán)隊(duì)后續(xù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，A6未造成明顯系統(tǒng)與器官毒性，且顯示出良好的成藥潛力和臨床轉(zhuǎn)化前景。A6的發(fā)現(xiàn)，使得ESCC靶向治療與精準(zhǔn)治療從“無靶點(diǎn)、無藥物”的困境向前邁出了實(shí)質(zhì)性一步。

目前，研究團(tuán)隊(duì)正圍繞A6開展系統(tǒng)性的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和藥學(xué)研究，為后續(xù)應(yīng)用臨床造福病人奠定基礎(chǔ)。據(jù)前期已發(fā)表與未發(fā)表數(shù)據(jù)推測，階段性優(yōu)化后的小分子A6將具有重大的臨床轉(zhuǎn)化潛力，該干預(yù)小分子的后續(xù)開發(fā)也具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值與巨大的轉(zhuǎn)化潛能。

依托獨(dú)有的相分離藥物篩選與驗(yàn)證體系，篩選得到針對TFAP2β的特異性食管鱗癌靶向相分離小分子藥物

臨床+基礎(chǔ)：多項(xiàng)研究成果均為原創(chuàng)

該項(xiàng)研究從臨床問題出發(fā)，進(jìn)行深入的基礎(chǔ)研究，中英雙方聯(lián)合攻堅(jiān)，多學(xué)科、多系統(tǒng)、多領(lǐng)域的多重融合。該研究成果的取得和發(fā)表得益于四川大學(xué)華西醫(yī)院平臺，再次充分體現(xiàn)了華西醫(yī)院臨床與基礎(chǔ)無縫銜接、解決臨床問題的能力。

該項(xiàng)研究首次優(yōu)化了針對復(fù)雜、微量、冷凍臨床組織樣本的ATAC-seq表觀遺傳組學(xué)建庫技術(shù)，并申報(bào)相關(guān)發(fā)明專利，為其他疾病微量、復(fù)雜與冷凍樣本的表觀遺傳研究創(chuàng)造了技術(shù)可行性。同時(shí)，該項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了相分離在食管鱗癌轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的存在、功能與機(jī)制，并首次在食管鱗癌領(lǐng)域提出并驗(yàn)證了“靶向相分離”的全新藥物研發(fā)模式，從相分離的全新角度開發(fā)出全球首個(gè)特異性干預(yù)食管鱗癌的靶向干預(yù)小分子，實(shí)現(xiàn)了從原創(chuàng)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到靶向小分子藥物開發(fā)的關(guān)鍵跨越，實(shí)現(xiàn)了“0到1”的巨大突破，填補(bǔ)了食管鱗癌特異性靶向治療的長期空白，突破了食管鱗癌全球無特異靶向藥的臨床瓶頸。該研究為開發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的食管鱗癌靶向創(chuàng)新藥物奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，具有重大的臨床轉(zhuǎn)化潛力與市場價(jià)值。

四川大學(xué)華西醫(yī)院為本文第一完成單位和第一通訊作者單位。四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科、消化系統(tǒng)腫瘤與肝病研究室、四川大學(xué)-牛津大學(xué)華西消化道腫瘤聯(lián)合研究中心姜昊教授、楊錦林教授、楊麗教授，英國牛津大學(xué)DavidJ. Kerr教授，以及華西醫(yī)院麻醉學(xué)研究所柯博文研究員為共同通訊作者。四川大學(xué)華西醫(yī)院鄧昭敏、蒲璐、鄧凱、劉文成、張吉發(fā)為共同第一作者。

該研究獲得國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、四川省科技廳及四川大學(xué)華西醫(yī)院“1·3·5”計(jì)劃等多項(xiàng)基金支持。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01315-7

編輯、審核：石瑾鵬

版權(quán)聲明：本文由“TOP大學(xué)來了”綜合自“四川大學(xué)”，文章轉(zhuǎn)摘只為學(xué)術(shù)傳播，如涉及侵權(quán)問題，請聯(lián)系我們，我們將及時(shí)修改或刪除。