睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig cell，LC）是睪丸的重要組成部分，負(fù)責(zé)合成機(jī)體95%以上的睪酮，在男性生殖與機(jī)體健康中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，LC在青春期發(fā)育、成年穩(wěn)態(tài)維持和損傷修復(fù)過程中的來源及動(dòng)態(tài)變化規(guī)律仍未完全明確。

近日，中山大學(xué)項(xiàng)鵬、鄧春華、夏凱與深圳前海自貿(mào)區(qū)醫(yī)院陳洪團(tuán)隊(duì)在CellReports發(fā)表了題為Tracing the origin of testosterone-producing Leydig cells during pubertal development, homeostasis and regeneration的研究論文，系統(tǒng)解析Gli1譜系細(xì)胞在青春期、成年和損傷等多種狀態(tài)下對LC的貢獻(xiàn)，揭示了Gli1?間充質(zhì)細(xì)胞不僅是青春期LC發(fā)育的主要來源，在成年階段仍然是LC的重要細(xì)胞儲(chǔ)備，為闡明LC出生后細(xì)胞池的穩(wěn)定提供了新視角。

研究者建立了Gli1譜系示蹤轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)成年階段幾乎所有LC均由新生小鼠睪丸中的Gli1? 細(xì)胞發(fā)育而來。結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示了調(diào)控LC分化過程的多個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。特異性敲除新生小鼠Gli1? 細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子Nr5a1基因?qū)е嘛@著的LC數(shù)量下降及睪丸發(fā)育遲緩，證實(shí)Gli1? 細(xì)胞是LC青春期發(fā)育的重要起源。青春期前化療藥物環(huán)磷酰胺處理可抑制Gli1? 細(xì)胞向LC的分化，進(jìn)而阻礙生殖系統(tǒng)的正常發(fā)育并損傷生精功能，提示前體細(xì)胞分化潛能的受損可能是化療導(dǎo)致生殖系統(tǒng)功能障礙的重要機(jī)制之一。

研究者進(jìn)而在成年小鼠中開展長期譜系示蹤，發(fā)現(xiàn)成年Gli1? 細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)條件下可緩慢向LC分化，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞更新；而在單側(cè)睪丸切除模型當(dāng)中，對側(cè)睪丸內(nèi)的Gli1? 細(xì)胞增殖活躍，伴隨LC數(shù)量及睪丸內(nèi)睪酮水平的升高，提示Gli1譜系細(xì)胞可作為前體細(xì)胞，在損傷狀態(tài)下被迅速動(dòng)員補(bǔ)充受損的LC群體。

綜上所述，該研究揭示了睪丸Gli1? 間充質(zhì)細(xì)胞是LC的關(guān)鍵前體細(xì)胞，在LC的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持及損傷修復(fù)過程中扮演重要角色。提示靶向激活或保護(hù)Gli1? 細(xì)胞，有望成為改善男性睪酮合成能力及生殖功能的潛在干預(yù)策略。

中山大學(xué)項(xiàng)鵬教授、鄧春華教授、夏凱副教授及深圳前海自貿(mào)區(qū)醫(yī)院陳洪博士為共同通訊作者，團(tuán)隊(duì)成員余嘉劼、楊翠鳳、郭衍和戴子然為文章的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01446-9

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