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王麗華

上海大學材料生物學研究所執(zhí)行所長、研究員，上海市三八紅旗手

孔華庭

中國科學院上海高等研究院副研究員

上海光源P2生物防護蛋白質晶體學線站運行負責人

樊春海

中國科學院院士

上海交通大學化學化工學院院長，轉化醫(yī)學研究院執(zhí)行院長

在不可見之處，看見生命的秘密

我們從未真正“看見”生命的全部結構，但生命的運作卻從未停止：免疫細胞追蹤入侵者、酶分子催化反應、受體蛋白傳遞信號、肌肉纖維收縮放松……這一切都在納米級的微觀世界中完成。而在這些微觀事件背后，蛋白質是絕對的主角：它們不僅是生命的“執(zhí)行者”，更是所有藥物真正的“目標”。

要理解致病機制、設計藥物或改造生命系統(tǒng)，我們必須知道：這些蛋白質在原子尺度上到底長什么樣，它們的“形狀”如何決定功能，藥物又是如何在其中找到鎖孔的。

這些都是結構生物學要解決的問題。而在破解蛋白質結構的“武器庫”中，最閃耀的一件就是位于上海張江科學城的國家大科學裝置——上海同步輻射光源（SSRF，簡稱“上海光源”）。在這里，電子以接近光速飛馳，釋放出超強的X射線。它們像一束束精準的“分子探照燈光”，穿透晶體，把生命最隱秘的結構揭露出來。從病毒蛋白、膜蛋白，到藥物靶點、復雜復合體，上海光源正在為基礎科學和創(chuàng)新藥物研發(fā)提供關鍵支撐。

如今，越來越多具有全球影響力的創(chuàng)新藥物——如百悅澤、百澤安、華堂寧、羅米司韋、先諾欣、樂睿靈等——都與結構研究密切相關，其中有相當一部分研究正是在上海光源這樣的同步輻射裝置中取得關鍵突破的。

本文將帶你走進上海光源，看看它如何揭開生命的結構秘密，又為何被稱為“中國創(chuàng)新藥的隱形發(fā)動機”。

與張江“科學之門”遙相呼應的“鸚鵡螺”：上海光源

生命的“納米機器”蛋白質與結構之謎

生命世界，其實是“蛋白質世界”。從頭發(fā)到肌肉，從血紅蛋白到胰島素，從免疫系統(tǒng)里的抗體到調(diào)節(jié)情緒的部分神經(jīng)遞質……幾乎所有生命活動的“執(zhí)行者”，都是蛋白質。

酶，是化學反應的“催化工”，讓細胞里的復雜反應在常溫常壓下飛快進行；載體蛋白，則是負責把氧氣、營養(yǎng)和廢物快遞到位的“快遞員”；激素類蛋白，是身體內(nèi)的信息“調(diào)解員”，調(diào)節(jié)生長、代謝、情緒；抗體，則是免疫系統(tǒng)的“巡邏警察”，識別并消滅入侵的病毒和細菌。

可以說，“脫氧核糖核酸（DNA）決定藍圖，蛋白質負責施工”。如果把生命比作一座城市，DNA 是圖紙，蛋白質是建筑工人、電工、運輸車、信號燈和警察的總和。

結構決定命運。同樣是由20多種氨基酸“串珠”而成，不同蛋白質卻能完成天差地別的工作，關鍵就在于它們的三維結構。蛋白質就像一根長長的珠鏈，會在水中自動盤繞、折疊，形成螺旋、折疊片，再繼續(xù)折成精巧的“立體積木”。這套折疊出的三維形狀，決定了它能和誰結合、做什么工作。

一個經(jīng)典例子是血紅蛋白：四個亞基像四瓣花，每瓣里都有一個“血紅素”夾住鐵離子。正是這個立體結構，讓氧氣可以像“來去自如的客人”一樣，在肺和各個組織之間自由上下車。如果結構出了問題，比如單個氨基酸突變導致折疊改變，就可能引發(fā)嚴重疾病（如鐮狀細胞貧血癥）。

所以，想真正理解生命如何運轉、疾病為何發(fā)生，就必須以原子級分辨率看清蛋白質結構。這正是“結構生物學”的任務。

看清蛋白質原子級的世界，需要怎樣的一束光？

你可能會問：顯微鏡已經(jīng)很厲害了，為什么還要同步輻射光源？

可見光波長的大致范圍是400~700納米，而蛋白質里原子之間的距離只有0.1納米左右，相差幾千倍。波長太長，就像拿一根粗繩子去探索一條發(fā)絲，完全“模糊一片”。要看清原子級的細節(jié)，需要波長非常短的X射線，而且還得極亮、極穩(wěn)定、方向整齊——這對光提出了極高要求，普通X射線很難做到。

這時就輪到我們的同步輻射光閃亮登場。同步輻射光是這樣產(chǎn)生的：把電子加速到接近光速，讓它們在巨大的圓形儲存環(huán)里繞圈飛奔，每當電子因磁鐵而“拐彎”，就會像汽車急轉彎一樣，甩出一道極亮的X射線。這些光束具備三個關鍵特點：亮度極高——比傳統(tǒng)X射線源亮上萬億倍；方向性好——像激光一樣筆直，利于精確照射小晶體；波長可調(diào)——可以根據(jù)實驗需求精確選擇能量。

上海光源就是這樣一臺“超級燈塔”：儲存環(huán)周長約432米，電子能量約3.5 GeV，是中國大陸第一臺第三代同步輻射光源。從儲存環(huán)射出的強X射線，還要經(jīng)過一系列光學元件“整形”“聚焦”，再送到不同學科的實驗站以供使用，這一整套系統(tǒng)就叫光束線。

在結構生物學方向，上海光源已經(jīng)建成多條生物大分子晶體學線站，如：BL02U1、BL18U1、BL19U1是高通量蛋白質晶體結構線站，適合常規(guī)晶體和藥物篩選；BL17UM是微晶體/膜蛋白線站，可用微米甚至亞微米光斑解析難結晶的膜蛋白和小晶體；BL10U2是P2生物防護蛋白質晶體學線站，適合病原微生物的晶體解析。這些線站是研究蛋白質結構的“利器”：很多體積只有幾微米、在普通實驗室根本測不出的小晶體，在這里都能“拍”出清晰的結構。

P2生物防護蛋白質晶體學線站（BL10U2）的外觀和內(nèi)部設備

從一顆蛋“走進”上海光源

在上海光源，一顆普通雞蛋清里的蛋白質，也能被“看個底朝天”。以溶菌酶為例，我們來走一遍流程。

提取高純度蛋白質 溶菌酶廣泛存在于雞蛋清中，具有溶解細菌細胞壁的能力，是一種安全的天然“防腐劑”。在實驗室里先對蛋清做過濾、離心去雜質；再通過鹽析、層析等方法，將雜蛋白分離出去；最終得到濃度大于10 mg/mL、純度超過95%的目標蛋白。這一步就像在嘈雜的人群中，把“溶菌酶”這位主角請出來。

讓蛋白長成“小晶體”

游離在溶液中的蛋白質相當于“水里的分子湯”，排布完全沒有規(guī)則。要用 X 射線看清它們的結構，需要讓它們“排隊站好”——這就是蛋白質結晶的目的?？蒲腥藛T會將蛋白溶液與結晶試劑混合，讓環(huán)境中的鹽度、pH值、沉淀劑濃度緩慢變化，使得蛋白質分子像雪花凝結一樣，在顯微鏡下慢慢長成規(guī)則晶體。一塊好的蛋白晶體，需要具備：晶體足夠完整、無裂紋；晶格有序，分子排列整齊；體積適中或可被微米光束“精準照射”。有時科學家會嘗試幾百甚至上千種條件，才能長出一塊像樣的晶體。

把晶體送上上海光源的“舞臺”

得到晶體之后，樣品會被裝在細小的支架上，迅速凍到接近絕對零度，以降低X射線照射造成的輻射損傷。然后，科研人員把晶體送上上海光源的蛋白質晶體學線站，比如BL02U1或BL10U2，調(diào)整X射線能量和光斑大小，讓光剛好覆蓋晶體；控制精密的“轉臺”緩慢轉動晶體；探測器在每一個角度上記錄下一幀衍射圖?，F(xiàn)代線站通常可以實現(xiàn)自動上樣、自動對位和自動數(shù)據(jù)采集，大幅提升測量效率，有的線站甚至能在一小時內(nèi)處理上百組樣品數(shù)據(jù)。

從“星空圖”到結構模型

衍射圖像看起來有點像宇宙星空：一片黑背景上點綴著密密麻麻的白點?？茖W家會把這些數(shù)據(jù)輸入專業(yè)軟件，利用傅里葉變換等數(shù)學工具，將其轉化成蛋白周圍的電子密度云圖，然后在云圖中“拼模型”——把氨基酸一節(jié)節(jié)放進去，反復調(diào)整匹配，最終得到原子級分辨率的三維結構。至此，肉眼看不見的蛋白質，從雞蛋清“走”到了上海光源的光束線下，又從一堆衍射斑點中，變成了屏幕上可旋轉、可放大的立體結構。

上海光源撐起的結構生物學“森林”

2019年底，新冠疫情暴發(fā)?？蒲腥藛T需要在最短時間內(nèi)搞清楚：新冠病毒的關鍵蛋白長什么樣，哪些位置可以成為藥物和抗體的“抓手”。

面對突如其來的公共衛(wèi)生事件，上海光源在原本停機維護的狀態(tài)下緊急重啟，開通新冠研究綠色通道，快速恢復加速器和晶體學線站運行，優(yōu)先保障大分子晶體學線站供相關課題組使用，并全程協(xié)助數(shù)據(jù)采集與處理。這意味著，科研團隊可以第一時間拿到高質量結構數(shù)據(jù)，為全球抗疫爭取寶貴時間。

在這場“分子級戰(zhàn)爭”中，上海光源的幾條蛋白質晶體學線站幾乎是24小時連軸轉，幫助科學家迅速獲得了一批關鍵結構：新冠病毒主蛋白酶與抑制劑復合物結構——為開發(fā)針對病毒復制必需酶的藥物提供了三維藍圖；刺突蛋白（S蛋白）、核衣殼蛋白（N蛋白）以及多種非結構蛋白的高分辨率結構——幫助弄清楚病毒如何入侵細胞、如何組裝與復制；還解析了多種候選小分子藥物、單克隆抗體與靶點蛋白的復合物結構，為后續(xù)進入臨床試驗的藥物設計提供結構依據(jù)。

可以說，“看見”病毒蛋白的三維形態(tài)，是我們從“被動挨打”轉向主動設計藥物的關鍵一步，而上海光源正是那臺讓病毒現(xiàn)原形的“顯微鏡”。

新冠的研究只是一個縮影。自2009年開放運行以來，上海光源在結構生物學方面的貢獻遠不止如此。目前，上海光源已經(jīng)解析了上萬蛋白結構，相關研究成果在《自然》（

Nature

Science

Cell

利用晶體學線站和高性能膜蛋白線站，科學家解析了多種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、離子通道及復雜膜蛋白結構，為心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)奠定基礎。在病毒研究方面，從禽流感、埃博拉、寨卡到基孔肯雅和新冠，一系列病毒蛋白結構在此“亮相”，支撐著我國重大傳染病防控研究的長期布局。

這讓上海光源逐步成長為國內(nèi)外結構生物學家“排隊打卡”的重要平臺。很多你在新聞里看到的“重大原創(chuàng)新藥”“揭示某疾病關鍵機理”的報道背后，其實都有同步輻射蛋白晶體學的一份功勞。

由左至右: 1）高純度溶菌酶的提取純化; 2）溶菌酶晶體; 3）溶菌酶晶體的“星空”衍射圖像; 4）像意大利面的溶菌酶蛋白結構模型

上海光源: 中國創(chuàng)新藥的“隱形發(fā)動機”

傳統(tǒng)藥物開發(fā)有點像“到處試鑰匙”：在體外或動物實驗里，試各種化合物，看哪一個湊巧有效。而有了蛋白質的三維結構，我們就可以在計算機中先“看到鎖長什么樣”；然后設計能夠緊密扣合活性位點的“小分子鑰匙”；再進行虛擬篩選和優(yōu)化，大幅提高命中率和效率。上海光源既不生產(chǎn)藥物，也不直接治療疾病，卻是創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈的最核心基礎設施之一。

它像創(chuàng)新藥高速公路上的“渦輪引擎”一樣加速靶點結構解析、藥物設計與優(yōu)化。在全球創(chuàng)新藥競爭不斷加速的背景下，中國涌現(xiàn)出一批具有國際影響力的重大原創(chuàng)藥物，例如百濟神州的抗癌新藥百悅澤、一線治療PD-1抗體百澤安，華領醫(yī)藥的全球首創(chuàng)糖尿病新藥華堂寧，清華大學研發(fā)的新冠中和抗體羅米司韋，中國科學院上海藥物研究所研發(fā)的新冠藥物先諾欣和廣州醫(yī)科大學研發(fā)的新冠藥物樂睿靈等。它們中的許多藥物研發(fā)過程都離不開結構生物學的支撐，而上海光源正是這些藥物設計背后重要的基礎設施。

百悅澤是中國首個獲得美國食品藥品管理局（FDA）完整批準的原創(chuàng)抗癌藥物，是一種高度選擇性的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。BTK抑制劑設計中最難的一點是：避開表皮生長因子受體（EGFR）、白細胞介素-2誘導型酪氨酸等激酶的“旁路結合”，以減少副作用。

為了實現(xiàn)更精準的靶向，研究人員需要解析BTK激酶結構，觀察抑制劑與BTK活性位點三維口袋中的關鍵相互作用，并通過上海光源晶體學反復驗證分子改造效果。這類基于結構的優(yōu)化，直接促成了百悅澤優(yōu)于第一代BTK抑制劑（如伊布替尼）的選擇性和安全性。

2024年百悅澤全球銷售額達26.44億美元，同比增長105%，2031年將增長至112億美元左右，年復合增長率達21%。百澤安信迪利單抗適用于多癌種免疫治療，2025年預測全球市場規(guī)模達40億美元，是中國使用最廣泛的PD-1抗體之一，被納入醫(yī)保，參與多項國際多中心臨床試驗。

從百悅澤到百澤安，再到先諾欣和樂睿靈，中國創(chuàng)新藥之所以能夠“加速跑”，很大程度上得益于包括上海光源在內(nèi)的國家大科學裝置所構建的結構生物學基礎設施體系。

上海光源支撐中國創(chuàng)新藥取得輝煌成就

從“利器”到“新光源時代”

今天的上海光源，已經(jīng)運行十五年有余，為兩萬多個用戶課題提供過實驗支撐，成為長三角乃至全國科技創(chuàng)新的重要“光源引擎”。更令人期待的是上海光源二期工程的新線站陸續(xù)建成投用。

BL17U1升級為BL02U1，光子通量和聚焦性能顯著提升；BL17UM高性能膜蛋白線站讓我們有能力“看清”更難對付的目標蛋白；BL10U2 P2生物防護蛋白質晶體學線站可以讓我們直接研究傳染性病原體的結構；新增多條兼具蛋白晶體學與材料微結構分析能力的光束線，如BL03HB Laue微衍射線站，使生命科學與材料科學更緊密交織。

“上海光源”與“合肥光源”等裝置的聯(lián)動，推動我國邁向第四代光源時代，為下一代結構生物學和生命科學研究夯實基礎。未來更高亮度、更短脈沖的光源（第四代光源）將讓我們有能力解析更復雜、更難結晶的大型蛋白機器，更清晰地觀看蛋白質在真實“工作場景”中的形變與互動。

在可以預見的未來，我們?nèi)詫⒚媾R新的疾病挑戰(zhàn)，也將持續(xù)尋找更安全有效的藥物、更高效的能源材料、更智能的功能分子。每當科學家把一支支微小的蛋白晶體送入上海光源的光束之中，都是在為人類的健康與福祉點亮一盞新的“分子之燈”。

上海光源，正在用一道看不見的光，幫助我們看見生命最隱秘的結構秘密，也讓更多“從結構出發(fā)”的創(chuàng)新走進現(xiàn)實。

-本文刊載于《世界科學》雜志2025年第12期“大家·科技前沿”欄目；文章根據(jù)筆者在上海市科學技術普及志愿者協(xié)會主辦的“海上科普講壇”上的報告撰寫而成-

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