編者按：抗體偶聯(lián)藥物（ADC）作為一種新興的靶向療法，正在腫瘤治療領(lǐng)域迅速發(fā)展。當(dāng)前全球范圍內(nèi)已有數(shù)十款A(yù)DC療法獲批上市，同時(shí)還有數(shù)百項(xiàng)ADC新藥管線正處于積極的臨床研究階段，展示出蓬勃的發(fā)展趨勢(shì)。然而，ADC多組分的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，尤其是療效與安全性評(píng)估以及耐藥性的預(yù)測(cè)，也為藥物的早期開(kāi)發(fā)帶來(lái)了諸多挑戰(zhàn)。為了更好地協(xié)助全球創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)應(yīng)對(duì)這一復(fù)雜性，藥明康德測(cè)試事業(yè)部構(gòu)建了一整套完善的ADC藥物生物分析平臺(tái)，提供端對(duì)端的解決方案，覆蓋從早期發(fā)現(xiàn)到IND及注冊(cè)申報(bào)階段，助力全球合作伙伴更快速、高效地推進(jìn)創(chuàng)新ADC療法研發(fā)。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）憑借將細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)遞送至癌細(xì)胞的能力，正成為推動(dòng)腫瘤領(lǐng)域新藥研發(fā)的重點(diǎn)方向之一。公開(kāi)資料顯示，全球范圍內(nèi)有數(shù)百款ADC療法處于積極的臨床研究階段，其中包含了數(shù)十款雙抗ADC，靶點(diǎn)涵蓋了EGFR、HER2、HER3、c-Met、ROR1、PD-L1、B7-H4、B7-H3等等，臨床開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥涉及一系列實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

2025年以來(lái)，ADC新藥研發(fā)管線迎來(lái)一系列新進(jìn)展。其中，多款創(chuàng)新ADC獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，為不同類(lèi)型的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等患者帶來(lái)了新的治療選擇。

比如，12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的靶向HER2的ADC療法Enhertu聯(lián)合帕妥珠單抗，用于一線治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)檢測(cè)確定為不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性（IHC 3+或ISH+）乳腺癌的成人患者。

再如，10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)葛蘭素史克（GSK）靶向BCMA的ADC藥物Blenrep，聯(lián)合硼替佐米和地塞米松，用于治療至少接受過(guò)兩種既往療法的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者。5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)艾伯維（AbbVie）靶向c-Met的ADC藥物Emrelis上市，用于治療c-Met蛋白高度表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌成年患者。

此外，1月，阿斯利康與第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的靶向Trop2的ADC藥物Datroway獲批，用于治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌成人患者；該產(chǎn)品于6月再獲FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過(guò)EGFR靶向治療和鉑類(lèi)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性

EGFR

還有ADC療法遞交上市申請(qǐng)，有望在不久的將來(lái)造?；颊?。比如，10月，安斯泰來(lái)（Astellas）與輝瑞（Pfizer）共同開(kāi)發(fā)的靶向Nectin-4的ADC療法Padcev聯(lián)合抗PD-1單抗Keytruda的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA）獲FDA受理，并授予優(yōu)先審評(píng)資格。該聯(lián)合方案擬用于順鉑不適用的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，作為手術(shù)前的新輔助治療，并在根治性膀胱切除術(shù)后繼續(xù)給予輔助治療。同樣在10月，艾伯維宣布已向FDA提交生物制品許可申請(qǐng)（BLA），以尋求批準(zhǔn)其在研靶向CD123的ADC療法pivekimab sunirine（PVEK），用于治療母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤。

不少在研ADC新藥還公布了新的臨床數(shù)據(jù)，這些新藥的靶點(diǎn)涉及CDH6、EGFR/HER3、FRα等等，適應(yīng)癥覆蓋卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌等。

比如，10月，默沙東（MSD）與第一三共公布一項(xiàng)2/3期研究中2期部分（劑量?jī)?yōu)化階段）的最新結(jié)果，研究顯示，在研CDH6靶向ADC療法raludotatug deruxtecan（R-DXd）在復(fù)發(fā)性鉑類(lèi)耐藥卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者中展現(xiàn)出具有臨床意義的療效結(jié)果。在接受R-DXd治療的107例鉑類(lèi)耐藥卵巢癌患者中，經(jīng)盲法獨(dú)立中央評(píng)估（BICR）確認(rèn)的客觀緩解率為50.5%，其中包括3例完全緩解和51例部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）為77.6%。

同樣在10月，SystImmune公司與百時(shí)美施貴寶公布EGFR/HER3靶向雙特異性ADC療法iza-bren全球1期研究數(shù)據(jù)，針對(duì)多種腫瘤患者。研究顯示，該產(chǎn)品在多種高度預(yù)處理的實(shí)體瘤患者中，包括

EGFR

再如，6月，Genmab公司披露在研FRα靶向ADC療法rinatabart sesutecan（Rina-S）在1/2期試驗(yàn)中，用以治療復(fù)發(fā)性/晚期子宮內(nèi)膜癌患者中的療效結(jié)果。Genmab在去年4月收購(gòu)普方生物（ProfoundBio）時(shí)獲得此款療法。分析顯示，接受低與高劑量患者的未確認(rèn)ORR分別為50%與45.5%，其中低劑量組包含2例CR。低與高劑量組患者的DCR則分別為100%和81.8%。

2025年以來(lái)，還有其它多款A(yù)DC療法迎來(lái)一系列新進(jìn)展，此處不再一一列舉。

專(zhuān)業(yè)臨床前測(cè)試加速ADC開(kāi)發(fā)

盡管發(fā)展前景廣闊，然而，ADC的多組分結(jié)構(gòu)所帶來(lái)的復(fù)雜性，使其在開(kāi)發(fā)過(guò)程中面臨重重挑戰(zhàn)。

ADC的治療效果依賴(lài)于其三大核心組成部分——抗體、連接子與載荷——之間的協(xié)同作用，以及其在人體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程。無(wú)論是抗體結(jié)構(gòu)修飾，連接子的類(lèi)型，還是ADC在體內(nèi)經(jīng)歷的小分子載荷代謝，都可能顯著影響藥物的穩(wěn)定性、生物活性及藥代動(dòng)力學(xué)特征。因此，準(zhǔn)確識(shí)別各組分在體內(nèi)的狀態(tài)，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)藥物抗體比（DAR）的變化，對(duì)于全面評(píng)估和優(yōu)化ADC候選藥物的治療潛力至關(guān)重要。

為幫助合作伙伴有效應(yīng)對(duì)這一復(fù)雜過(guò)程，藥明康德測(cè)試事業(yè)部建立了一套完整的ADC綜合研究平臺(tái)，融合高分辨率質(zhì)譜技術(shù)與靶向數(shù)據(jù)分析手段，精準(zhǔn)識(shí)別已知及新型代謝產(chǎn)物，旨在解決這項(xiàng)ADC研發(fā)中最具挑戰(zhàn)性的難題之一。通過(guò)結(jié)合免疫富集技術(shù)與質(zhì)譜分析，該平臺(tái)可動(dòng)態(tài)描繪DAR隨時(shí)間的變化軌跡，為科研人員提供關(guān)鍵結(jié)構(gòu)信息，助力設(shè)計(jì)出更穩(wěn)定、更具療效的ADC候選分子。

在評(píng)估療效的同時(shí)，安全性評(píng)價(jià)也是ADC開(kāi)發(fā)過(guò)程中不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。ADC結(jié)構(gòu)在生理?xiàng)l件下可能發(fā)生變化，甚至導(dǎo)致載荷意外釋放，對(duì)患者安全構(gòu)成潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于ADC不同組分可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗藥抗體，其免疫原性的評(píng)估也不容忽視。最后，臨床前模型中的物種差異也可能影響研究數(shù)據(jù)的可轉(zhuǎn)化性，這些都構(gòu)成了對(duì)ADC安全性評(píng)估的重要挑戰(zhàn)。

針對(duì)上述難點(diǎn)，藥明康德測(cè)試事業(yè)部提供了一套面向ADC臨床前研發(fā)全流程需求的支持方案，涵蓋高靈敏度檢測(cè)方法，覆蓋各類(lèi)關(guān)鍵分析物，并通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化、符合監(jiān)管要求的流程開(kāi)展免疫反應(yīng)評(píng)估。其中，流式細(xì)胞術(shù)與細(xì)胞因子分析平臺(tái)可助力合作伙伴深入剖析ADC潛在的免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)。而生物標(biāo)志物庫(kù)則可支持對(duì)毒性及治療應(yīng)答的精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)，確保安全性評(píng)估的質(zhì)量與效率，為合作伙伴提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支撐與科學(xué)決策基礎(chǔ)。

隨著ADC藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用，耐藥性問(wèn)題日益凸顯，成為限制其長(zhǎng)期療效的重要瓶頸。常見(jiàn)的耐藥機(jī)制包括腫瘤抗原表達(dá)下調(diào)、載荷代謝機(jī)制改變等，可能顯著削弱治療效果，影響患者的臨床獲益。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，行業(yè)正在積極推動(dòng)將抗耐藥策略前移至研發(fā)早期，通過(guò)機(jī)制導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)，從源頭上降低ADC耐藥性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而助力實(shí)現(xiàn)更持久、更廣泛的治療價(jià)值。藥明康德測(cè)試事業(yè)部已將耐藥性評(píng)估整合至臨床前服務(wù)體系，構(gòu)建了可模擬多種關(guān)鍵耐藥機(jī)制的驗(yàn)證模型，涵蓋抗原缺失及載荷無(wú)應(yīng)答等典型情形。

通常，ADC耐藥性的應(yīng)對(duì)策略包括兩大方向：一是利用“旁觀者效應(yīng)”，使釋放的載荷殺傷鄰近的抗原陰性細(xì)胞；二是探索與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用，增強(qiáng)整體免疫反應(yīng)。為支持這兩類(lèi)策略的深入研究，藥明康德測(cè)試事業(yè)部建立了工程化模型和具備不同PD-1/PD-L1表達(dá)特征的同源系統(tǒng)，幫助合作伙伴系統(tǒng)評(píng)估ADC候選藥物的旁觀者效應(yīng)及其誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的潛力，從而進(jìn)一步放大其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同治療效果。這一整合策略為開(kāi)發(fā)具備更廣譜和更持久抗腫瘤效力的ADC療法奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。迄今，藥明康德測(cè)試事業(yè)部已協(xié)助合作伙伴完成超過(guò)100項(xiàng)ADC的IND申報(bào)。通過(guò)提供全面整合、科學(xué)驅(qū)動(dòng)的療效評(píng)估、安全性驗(yàn)證及耐藥性分析解決方案。

參考資料：

[1]同行致遠(yuǎn) | 賦能創(chuàng)新：專(zhuān)業(yè)臨床前測(cè)試加速ADC開(kāi)發(fā) | Bilingual.From

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650113900&idx=2&sn=6db0b4cff2c337a952a7e5c118ef2059&chksm=83f2add530ede5515ef47bab2b7298a33823d4c09d42414070550d250b6b6c6405bae2557931

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