賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼為EGFR-TKI耐藥后MET擴增NSCLC提供新治療策略。

表皮生長因子受體（EGFR）突變是非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的驅(qū)動基因變異，其靶向藥物的迭代顯著改善了患者預(yù)后。然而，耐藥問題依然突出，其中約20%-24%的患者在EGFR-TKI治療后出現(xiàn)MET基因擴增[1，2]。這類患者預(yù)后較差，傳統(tǒng)化療的中位無進展生存期（PFS）僅為4個月左右[3，4]，存在明確的未滿足治療需求。理論上，同時抑制EGFR與MET信號通路是克服此類耐藥的有力策略，但其臨床價值亟需Ⅲ期隨機對照研究的驗證。

2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，由陸舜教授牽頭在中國開展的III期SACHI研究（NCT05015608）公布了其陽性結(jié)果。該研究評估了高選擇性MET-TKI賽沃替尼聯(lián)合第三代EGFR-TKI奧希替尼[5]，在EGFR突變合并MET擴增的晚期NSCLC患者中的療效與安全性。

SACHI研究核心設(shè)計與主要療效結(jié)果

SACHI研究是一項在中國68家中心開展的隨機、開放標簽、多中心III期臨床試驗。研究入組了經(jīng)一線EGFR TKI（包括一/二代或三代TKI）治療進展、并經(jīng)中心實驗室熒光原位雜交（FISH）確認為MET擴增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者?；颊甙?:1隨機分配至賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組或含鉑雙藥化療組（培美曲塞聯(lián)合鉑類）。研究采用分層檢驗策略，主要終點為研究者評估的PFS[5]。

療效結(jié)果：

截至2024年8月30日，研究共納入211例患者（Savo-Osi組106例，化療組105例），中位隨訪時間約為16.5個月（ITT人群）。

主要終點（研究者評估PFS）

• 在一/二代EGFR-TKI經(jīng)治亞組（n=137）：Savo-Osi組中位PFS為9.8個月，顯著優(yōu)于化療組的5.4個月（HR=0.34，95% CI 0.21–0.56，P<0.0001），達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)顯著性。

• 在總ITT人群中： Savo-Osi組中位PFS為8.2個月，化療組為4.5個月（HR=0.34，95% CI 0.23–0.49，P<0.0001），疾病進展或死亡風(fēng)險降低66%。

圖1 研究者評估PFS

關(guān)鍵亞組分析

• 三代EGFR-TKI經(jīng)治亞組： Savo-Osi組（n=37）中位PFS為6.9個月，化療組（n=37）為3.0個月（HR=0.32，P<0.0001）[5]，表明該方案對奧希替尼耐藥后MET擴增同樣有效。

• 基線腦轉(zhuǎn)移亞組：無論患者基線是否存在腦轉(zhuǎn)移，Savo-Osi組均顯示出PFS獲益（有腦轉(zhuǎn)移：HR=0.40；無腦轉(zhuǎn)移：HR=0.30）。

圖2 第三代EGFR-TKI經(jīng)治患者的PFS

圖3 基于有無腦轉(zhuǎn)移分層的PFS

次要療效終點

• 客觀緩解率（ORR）：Savo-Osi組為58%，化療組為34%（OR=2.74，P=0.0004）。

• 疾病控制率（DCR）：Savo-Osi組為89%，化療組為67%（OR=3.98，P=0.0001）。

• 緩解持續(xù)時間（DoR）：Savo-Osi組中位DoR為8.4個月，化療組為3.2個月。

• 總生存期（OS）：數(shù)據(jù)尚不成熟（成熟度40%）。早期分析顯示Savo-Osi組中位OS為22.9個月，化療組為17.7個月（HR=0.84，95% CI 0.55–1.29）。需注意，化療組中有52%的患者在進展后接受了后續(xù)MET抑制劑治療（含45例交叉至Savo-Osi組），這可能影響OS的最終解讀。

圖4 研究者評估ITT人群腫瘤反應(yīng)

圖5 OS結(jié)果分析

安全性

聯(lián)合治療方案的耐受性總體良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。兩組≥3級治療期間不良事件的發(fā)生率均為57%，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組常見的AE為白細胞減少癥、惡心與嘔吐等。

圖6 安全性分析

患者報告結(jié)局、MET檢測與疾病進展模式的探索性分析

在2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲年會（2025 ESMO Asia）上，SACHI研究進一步公布了多項探索性分析結(jié)果，從多個維度豐富了對此聯(lián)合方案臨床價值的理解。

患者報告結(jié)局（PROs）數(shù)據(jù)顯示[6]，至第18周時，聯(lián)合治療組在整體健康狀況及多項功能與癥狀維度上達到“改善或穩(wěn)定”狀態(tài)的患者比例均高于化療組。至生活質(zhì)量惡化時間（TTD）的分析也傾向于聯(lián)合治療組。這些PRO數(shù)據(jù)與觀察到的PFS和腫瘤緩解獲益一致，表明該聯(lián)合方案在延長疾病控制時間的同時，也改善了患者治療期間的生活質(zhì)量。

在MET擴增檢測方面的事后分析顯示[7]，組織二代測序（NGS）對于高水平MET擴增（FISH GCN ≥10）具有較好的識別能力，但對中低水平擴增可能存在漏檢風(fēng)險。這一結(jié)果強調(diào)了在臨床實踐中根據(jù)樣本條件和臨床懷疑，合理選擇及聯(lián)用FISH與NGS等檢測方法的重要性。

對疾病進展模式的分析發(fā)現(xiàn)[8]，聯(lián)合治療組以新發(fā)病灶為首次進展模式的比例低于化療組，且在延緩新發(fā)腦轉(zhuǎn)移和肺內(nèi)新轉(zhuǎn)移灶方面展現(xiàn)出優(yōu)勢，提示雙重通路抑制在控制已有病灶和預(yù)防新發(fā)遠處轉(zhuǎn)移方面具有積極作用。

研究局限性

盡管SACHI研究取得了陽性結(jié)果，但仍存在一定局限性，在解讀和應(yīng)用其結(jié)果時需予以考慮：

• 總生存數(shù)據(jù)尚未成熟：目前OS數(shù)據(jù)僅為中期分析結(jié)果，成熟度僅40%，且化療組的高交叉率（至聯(lián)合治療組）可能稀釋了聯(lián)合方案的真實OS獲益，最終OS結(jié)論需等待更長時間的隨訪。

• 嚴格的入組檢測標準：研究要求所有患者經(jīng)中心實驗室FISH確認MET擴增，這一嚴格標準可能限制了其結(jié)果外推到臨床中通過不同平臺或方法（如NGS單獨）檢測人群的普適性。

• 人群選擇偏倚：研究排除了ECOG PS≥2或有嚴重合并癥的患者，因此在體力狀態(tài)更差或伴隨疾病更復(fù)雜的真實世界人群中的療效與安全性仍需進一步觀察。

• 檢測方法的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)：探索性分析揭示了NGS檢測MET擴增的局限性，這提示未來臨床廣泛應(yīng)用該方案時，需要建立并優(yōu)化更可靠、可及且標準化的MET檢測流程。

結(jié)論與展望

SACHI III期研究在ASCO大會上公布的陽性結(jié)果及其在ESMO Asia上披露的深入分析，共同為EGFR TKI治療進展后伴MET擴增的晚期NSCLC患者提供了高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。研究表明，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼的雙靶向治療方案，相比傳統(tǒng)化療，能帶來顯著的PFS延長、更高的腫瘤緩解率、生活質(zhì)量的改善，并在延緩新發(fā)轉(zhuǎn)移方面顯示潛力。未來，進一步優(yōu)化MET檢測策略、確認總生存獲益、以及探索該方案在前線治療或與其他療法聯(lián)合中的應(yīng)用，將是重要的研究方向。

參考文獻：

[1] Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024 Aug;194:107897.

[2] Ahn M J, et al. EP08.02-140 MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S469-S470.

[3] Wu YL, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.

[4] Wu YL, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):989-1002.

[5] Lu S, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.

[6] Yu YF. et al. Patient-relevant outcomes (PROs) from SACHI: A phase 3 trial of savolitinib (Savo) plus osimertinib (Osi) versus chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) advanced NSCLC after progression on EGFR-TKIs. 2025 ESMO Asia. 984P.

[7] Sun LH. et al. Analysis of MET amplification (METamp) with FISH and NGS method in SACHI trial. 2025 ESMO Asia. 988P.

[8] Yang HY. et al. Progression pattern in patients (pts) with EGFR-mutant (EGFRm), MET-amplified (METamp) advanced NSCLC treated with savolitinib (savo) plus osimertinib (osi). 2025 ESMO Asia. 1002P.

審批編號：CN-173880 有效期至：2026-03-16

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