很多女性都經(jīng)歷過肚子特別“敏感”的困擾，比如腸易激綜合征帶來的腹痛和不適，而且比男性更常見?？茖W家一直不清楚為什么。

基于此，2025年12月18日，加州大學舊金山分校細胞與分子藥理學系Holly A. Ingraham研究團隊在Science雜志發(fā)表了“A cellular basis for heightened gut sensitivity in females”揭示了女性腸道敏感性增強的細胞基礎。

內(nèi)臟疼痛性疾?。ㄈ缒c易激綜合征）在女性中更為常見，其背后可能隱藏著一種雌激素調(diào)控的腸道“細胞對話”機制。研究發(fā)現(xiàn)，腸道上皮中的兩類內(nèi)分泌細胞：分泌肽YY（PYY）的L細胞和釋放5-羥色胺（血清素）的腸嗜鉻（EC）細胞通過旁分泌方式相互作用，增強腸道敏感性。雌激素可上調(diào)L細胞上一種名為Olfr78的受體，該受體能被腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（如乙酸鹽）激活，從而提升L細胞對乙酸鹽的敏感性并促進PYY釋放。增多的PYY通過NPY1R受體作用于鄰近的EC細胞，刺激其釋放更多5-羥色胺，進而激活黏膜感覺神經(jīng)，加劇內(nèi)臟疼痛。作者認為，女性體內(nèi)雌激素的周期性波動，若與壓力、飲食等內(nèi)外因素疊加，可能過度放大這一局部神經(jīng)-內(nèi)分泌環(huán)路，導致病理性腸道高敏感。

圖一 雌激素會增強女性的內(nèi)臟敏感性

作者此前發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠的腸道黏膜感覺神經(jīng)在靜息狀態(tài)下就比雄性更活躍。為探究雌激素是否驅(qū)動這種性別差異，研究團隊比較了雄性、正常雌性以及卵巢切除雌性小鼠離體腸黏膜中感覺神經(jīng)的反應。結(jié)果顯示，機械刺激下，正常雌性小鼠的神經(jīng)反應明顯更強，而卵巢切除后這一高敏感性顯著減弱。在另一組利用光遺傳技術(shù)激活感覺神經(jīng)的實驗中，也觀察到類似現(xiàn)象：完整雌性小鼠僅需微弱光照即可引發(fā)強烈放電，而卵巢切除后則需要更強刺激。

行為學實驗進一步證實了雌激素的作用：通過測量結(jié)直腸擴張引發(fā)的內(nèi)臟運動反應（類似于臨床上評估腸易激綜合征疼痛的方法），發(fā)現(xiàn)卵巢切除雌性小鼠的疼痛反應明顯降低；單次補充雌激素（苯甲酸雌二醇）可在6小時內(nèi)完全恢復其敏感性。有趣的是，原本反應較弱的雄性小鼠在接受雌激素處理后，內(nèi)臟敏感性也顯著增強。

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這些結(jié)果表明，無論是體內(nèi)自然產(chǎn)生還是外源給予雌激素都能維持腸道處于高敏感狀態(tài)。此外，作者發(fā)現(xiàn)雌激素的主要受體ERα（由Esr1基因編碼）在結(jié)腸上皮中特異性富集，尤其在遠端結(jié)腸（即內(nèi)臟痛覺最敏感的區(qū)域），提示該部位可能是雌激素調(diào)控腸道敏感性的關鍵靶區(qū)。

圖二 雌激素通過腸上皮ERα調(diào)控內(nèi)臟敏感性

為探究ERα在腸道中的作用，作者利用Vil1-Cre小鼠與Esr1fl/fl小鼠雜交在整個腸上皮中特異性敲除ERα。結(jié)果顯示，盡管小鼠的體重和進食量未受影響，但結(jié)腸運動加快、胃腸傳輸時間縮短，尤其在雌性中更為明顯，這與雌激素已知的抑制腸道蠕動作用相符。

更重要的是，ERα缺失顯著降低了雌性小鼠黏膜感覺神經(jīng)對機械刺激的敏感性。在內(nèi)臟疼痛行為測試中，突變雌鼠只有在更高結(jié)直腸擴張壓力下才出現(xiàn)反應，而對照組在較低壓力下就有明顯反應；同時，它們的血液中5-羥色胺（血清素）水平也更低。尤為關鍵的是，即使給予外源雌激素，這些ERα缺失的雌鼠也無法提升內(nèi)臟敏感性，說明ERα是雌激素增強腸道痛覺所必需的。

令人意外的是，盡管腸嗜鉻（EC）細胞是驅(qū)動內(nèi)臟敏感性的關鍵細胞，ERα卻并不在其中表達。這也與EC細胞缺乏雌激素響應基因、且數(shù)量在動情周期中保持穩(wěn)定的現(xiàn)象一致。相反，作者發(fā)現(xiàn)ERα幾乎完全定位于表達肽YY（PYY）和膽囊收縮素（CCK）的腸內(nèi)分泌細胞中，尤其是在遠端結(jié)腸；而與GLP-1陽性細胞的共標則非常有限。這一結(jié)果提示，雌激素可能通過調(diào)控PYY/CCK細胞，間接影響EC細胞功能和內(nèi)臟敏感性。

圖三 PYY1-36而非GLP-1在ERα信號下游發(fā)揮作用，促進內(nèi)臟敏感性

鑒于雌激素受體ERα主要表達于L細胞，作者探究了雌激素是否通過促進L細胞分泌PYY或GLP-1來增強內(nèi)臟疼痛。這兩種激素理論上可通過激活EC細胞上的G蛋白偶聯(lián)受體，刺激5-羥色胺釋放。

實驗發(fā)現(xiàn)，在完整雌性小鼠中，雌激素處理6小時后，血液中PYY水平顯著升高，而GLP-1和CCK則無明顯變化。在卵巢切除或腸上皮特異性敲除ERα的雌鼠中，雌激素無法提升PYY水平，說明PYY釋放依賴于腸道ERα。

進一步研究證實，EC細胞表達PYY受體NPY1R。當在離體腸道-神經(jīng)樣本中加入PYY1-36后，原本低敏感的卵巢切除雌鼠對光刺激和機械刺激的神經(jīng)反應顯著增強（表現(xiàn)為“反應左移”）。值得注意的是，PYY1-36無法進一步提高完整雌鼠已處于高位的敏感性，但能有效提升ERα敲除雌鼠、雄鼠以及卵巢切除雌鼠的內(nèi)臟痛覺反應。相比之下，GLP-1在雌雄小鼠中均無此作用。

這些結(jié)果表明，雌激素通過ERα激活L細胞，釋放PYY1-36；后者作用于EC細胞，進而放大黏膜感覺神經(jīng)信號，最終提升內(nèi)臟敏感性。PYY1-36足以在缺乏雌激素或腸道ERα的情況下，完全恢復腸道高敏感狀態(tài)，是該通路中的關鍵效應分子。

圖四 雌激素增強L細胞對短鏈脂肪酸的感知，并激活一條強效的腸道疼痛通路

為驗證PYY1-36是否通過5-羥色胺信號增強腸道神經(jīng)敏感性，作者在實驗中聯(lián)合使用了PYY1-36和阿洛司瓊：臨床上用于治療女性腸易激綜合征的5-HT?受體拮抗劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿洛司瓊完全阻斷了PYY1-36在卵巢切除雌鼠離體腸道中引起的機械敏感化效應；在活體實驗中，提前給予阿洛司瓊也能有效抑制雌激素誘導的內(nèi)臟高敏感。這表明，PYY1-36正是通過促進5-羥色胺釋放、激活EC細胞-感覺神經(jīng)環(huán)路來加劇腸道疼痛。

為進一步尋找雌激素在L細胞中的作用靶點，作者對經(jīng)雌激素或溶劑處理的卵巢切除雌鼠的L細胞進行了分析。與EC細胞幾乎不受雌激素影響不同，L細胞中多個基因被顯著調(diào)控，尤其是已知的ERα靶基因，且上調(diào)基因遠多于下調(diào)基因。雖然Cck表達也升高，但它無法像PYY那樣激活L細胞-EC細胞通路。

值得注意的是，短鏈脂肪酸受體Olfr78在雌激素處理后顯著上調(diào)，且僅在L細胞中表達增強（EC細胞無變化）。同時，上皮鈉通道亞基Scnn1g也被確認為雌激素響應基因。功能實驗顯示：用雌二醇預處理結(jié)腸類器官6小時后，L細胞對細菌代謝物乙酸鹽（Olfr78的高親和力配體）的鈣反應明顯增強。

綜上，雌激素不僅促進PYY釋放，還通過上調(diào)L細胞中的Olfr78，增強其對腸道菌群代謝產(chǎn)物的感知能力，從而協(xié)同放大腸道敏感性，這一機制可能在女性內(nèi)臟疼痛高發(fā)中起關鍵作用。

總結(jié)

本研究闡明女性內(nèi)臟疼痛高發(fā)的分子與環(huán)路機制，并提出該生理通路在環(huán)境壓力下可能轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁吹牟±硇曰A，為性別特異性治療提供新靶點。

文章來源

DOI: 10.1126/science.adz1398

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