背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中的神經(jīng)免疫交叉作用在化療誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變（CIPN）引起的神經(jīng)性疼痛中起著關(guān)鍵作用。

2025年12月10日，南京中醫(yī)藥大學(xué)曹鵬、楊洋共同通訊在Cell Reports在線發(fā)表題為“Microglial macrophage-derived ds-HMGB1 in DRG orchestrates neuropathic pain through immune-neural signaling”的研究論文。本文發(fā)現(xiàn)促炎型二硫鍵異構(gòu)體高遷移率族蛋白B1（ds-HMGB1）是奧沙利鉑誘導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛的核心介導(dǎo)因子，而背根神經(jīng)節(jié)中的類小膠質(zhì)細胞組織駐留巨噬細胞（M-TRMφs）是其主要儲存庫。機制上，蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶A3（PDIA3）通過Cys23–Cys45鍵形成催化HMGB1氧化為ds-HMGB1，而由gasderminD（GSDMD）介導(dǎo)的細胞焦亡驅(qū)動ds-HMGB1釋放。

釋放的ds-HMGB1會作用于C2亞型感覺神經(jīng)元上的Toll樣受體4（TLR4）觸發(fā)核因子κB（NF-κB）依賴性瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1）的表達上調(diào)，進而加劇機械痛覺超敏。抑制PDIA3、GSDMD或ds-HMGB1的活性可緩解疼痛，且不會降低奧沙利鉑的抗腫瘤療效。奧沙利鉑治療患者的血清ds-HMGB1水平與疼痛程度具有相關(guān)性。在背根神經(jīng)節(jié)氧化還原調(diào)控的巨噬細胞-神經(jīng)元信號軸中，M-TRMφ來源的ds-HMGB1通過焦亡途徑釋放，并經(jīng)由TLR4/TRPV1信號通路調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。ds-HMGB1有望成為CIPN治療的潛在生物標志物與靶點。

神經(jīng)病理性疼痛是一種由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能障礙引發(fā)的慢性疾病，包括化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（CIPN）等類型。CIPN通常表現(xiàn)為感覺過敏、麻木及其他感覺異常，嚴重影響患者生活質(zhì)量。由于其潛在病理生理機制復(fù)雜且尚未完全闡明，現(xiàn)有治療手段往往僅能提供有限且短暫的緩解效果；尤其是阿片類鎮(zhèn)痛藥，雖有一定療效，但存在顯著不良反應(yīng)。目前臨床上亟待闡明可干預(yù)的作用機制，并開發(fā)針對神經(jīng)病理性疼痛的、具有疾病修飾作用的非阿片類治療靶點。

背根神經(jīng)節(jié)（DRG）是聚集初級傳入神經(jīng)元胞體的外周感覺中繼站，在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機制中發(fā)揮核心作用，具有不完全且有孔的血神經(jīng)屏障，使其對異種生物和氧化/炎癥應(yīng)激極為敏感，因此成為極具吸引力的治療靶點。因此，鉑類化療藥物奧沙利鉑（結(jié)直腸癌一線治療藥物）常誘發(fā)CIPN，且藥物會選擇性蓄積于DRG 組織中，損傷感覺神經(jīng)元并破壞感覺信號傳導(dǎo)。臨床上，奧沙利鉑誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變（OIPN）通常需要減少或停止化療劑量，其神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)毒性而非中樞性神經(jīng)毒性。因此，OIPN成為DRG介導(dǎo)神經(jīng)性疼痛的穩(wěn)健且臨床相關(guān)模型。

越來越多的證據(jù)表明，非神經(jīng)元細胞，尤其是DRG巨噬細胞參與神經(jīng)病理性疼痛的起始和維持。DRG提供了一個雙向神經(jīng)免疫生態(tài)位，神經(jīng)元與免疫/膠質(zhì)細胞相互交流。12神經(jīng)損傷或炎癥后，常駐和浸潤免疫細胞釋放促炎細胞因子和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），這些細胞使傷害感受器變得敏化，放大疼痛信號，并促進疼痛慢性化。然而，這些DAMPs的具體個體發(fā)生和損傷誘導(dǎo)表型及其在不同神經(jīng)病理性疼痛狀況中的因果作用仍未完全明確。研究人員已在DRG 中鑒定出類小膠質(zhì)細胞組織駐留巨噬細胞（M-TRMφs），但這些細胞如何放大傷害感受信號目前尚未完全闡明。在受損神經(jīng)組織釋放的DAMPs中，高活動度群體1（HMGB1）發(fā)揮關(guān)鍵作用。關(guān)鍵是，高遷移率1盒（ds-HMGB1）的二硫鍵異構(gòu)體是細胞因子活性形式，優(yōu)先激活TLR4并驅(qū)動病理性疼痛狀態(tài)。然而，DRG中ds-HMGB1的細胞來源及其生成和釋放的氧化還原機制仍不充分。此外，化療誘導(dǎo)神經(jīng)病變期間巨噬細胞-神經(jīng)元的相互作用僅被部分表征，限制了基于機制的CIPN治療策略的發(fā)展。

圖形摘要（摘自Cell Reports

線粒體功能障礙和離子通道失調(diào)被認為是CIPN發(fā)病機制的共同因素，但神經(jīng)免疫相互作用如何驅(qū)動這種疾病仍不清楚。研究假設(shè)DRG內(nèi)的免疫細胞是CIPN期間促傷害感受ds-HMGB1的主要來源。研究利用奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病變模型，通過單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)解析DRG內(nèi)的神經(jīng)-免疫互作機制。具體而言，本研究探討了DRG免疫細胞群是否主動產(chǎn)生ds-HMGB1，以及巨噬細胞來源的HMGB1如何通過神經(jīng)元表面的TLR4信號通路誘導(dǎo)感覺過敏。通過整合單細胞RNA測序（scRNA-seq）、靶向功能缺失性擾動實驗及在體行為學(xué)檢測，研究鑒定出一條由免疫細胞來源的ds-HMGB1介導(dǎo)的信號軸，該信號軸調(diào)控DRG介導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛。本研究結(jié)果明確了該巨噬細胞-神經(jīng)元信號通路中的多個可干預(yù)靶點，為開發(fā)CIPN的機制導(dǎo)向性干預(yù)策略提供了新方向。

10.1016/j.celrep.2025.116671