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一個(gè)Biotech的“窄門”突圍樣本

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《圣經(jīng)》馬太福音里有這樣一段話:

“你們要進(jìn)窄門。因?yàn)橐綔缤?,那門是寬的,路是大的,進(jìn)去的人也多;引到永生,那門是窄的,路是小的,找著的人也少?!?/blockquote>

最近,這個(gè)“窄門”理論也常被用于投資圈:寬門易進(jìn),但路越走越擠;窄門難進(jìn),但路越走越寬。

最近,亞盛在第67屆美國血液學(xué)會(ASH)年會披露的最新的數(shù)據(jù),一定程度上印證了公司早在十六年前就堅(jiān)定選擇的這條高難度“窄門”路徑的正確性。

作為PPI(蛋白-蛋白相互作用)領(lǐng)域的先行者,亞盛長期深耕于血液瘤的深水區(qū)——專門挑戰(zhàn)那些基線情況極差、對現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥的復(fù)雜病例。這曾被視為一條“九死一生”的險(xiǎn)途,卻也因此屏蔽了絕大多數(shù)競爭對手。

伴隨著年初納斯達(dá)克上市的鐘聲,以及此次ASH年會上拋出的逾10項(xiàng)重磅數(shù)據(jù)里各種“超越”、“優(yōu)效”、“差異化”等關(guān)鍵詞,市場或許才回過頭來:亞盛這條難而正確的路,似乎走通了。

敢走沒人走的路

做藥和升級打怪一樣,選擇什么樣難度的副本,決定了最終有什么樣的成就。

而這幾天,亞盛醫(yī)藥在ASH年會上甩出的一沓數(shù)據(jù),其展示出來最核心的邏輯就是:敢做別人不敢做的,能治別人治不好的。

在Bcl-2抑制劑領(lǐng)域,艾伯維的維奈克拉(Venetoclax)像一座大山橫亙了近十年。當(dāng)大多數(shù)跟隨者還在小心翼翼地做“Me-too”時(shí),亞盛直接選擇了硬碰硬——去解決維奈克拉解決不了的問題。

尤其是在高危MDS(骨髓增生異常綜合征)領(lǐng)域,維奈克拉的三期臨床都在今年翻了車。這曾讓市場一度質(zhì)疑Bcl-2靶點(diǎn)在MDS上的成藥性。但在亞盛看來,這反而是一個(gè)機(jī)遇。

V藥在MDS三期臨床(VERONA研究)的意外折戟,核心在于長半衰期導(dǎo)致的持續(xù)骨髓抑制及DDI(藥物間相互作用)的問題。


從機(jī)制上看,BCL-2抑制劑的療效主要由峰值濃度(Cmax)驅(qū)動,而非累積暴露量(AUC)驅(qū)動。凋亡的觸發(fā)具有‘閾值效應(yīng)’——即一旦藥物濃度達(dá)到能夠占據(jù)靶點(diǎn)并啟動線粒體外膜透化(MOMP)的閾值,這個(gè)過程完成后,藥物繼續(xù)停留在體內(nèi)(高AUC)不僅對殺死腫瘤細(xì)胞不再有額外貢獻(xiàn),反而會成為正常細(xì)胞的負(fù)擔(dān)。

而亞盛的利沙托克拉(APG-2575)便是根據(jù)該思路設(shè)計(jì)成一種短半衰期(Hit and run特性,既保證了療效,又給了正常骨髓細(xì)胞喘息恢復(fù)的時(shí)間,且無DDI的問題。

今年ASH上二期數(shù)據(jù)顯示,在初治高危MDS患者中,利沙托克拉展現(xiàn)了驚人的80% ORR,這個(gè)結(jié)果證明了亞盛的想法。

而在抓住了對手失誤留下的巨大窗口期后,亞盛的利沙托克拉如今正加速推進(jìn)中,其三期臨床GLORA-4已獲中美歐同步批準(zhǔn)。正以良好勢頭全力沖擊MDS一線治療的全球市場。

此外,在針對BTK經(jīng)治的CLL/SLL患者的國內(nèi)注冊二期數(shù)據(jù)中,利沙托克拉單藥ORR達(dá)到62.5%,并且未觀察到腫瘤溶解綜合征(TLS)發(fā)生情況,再次印證利沙托克拉整體極低TLS風(fēng)險(xiǎn),這意味著其不需要像維奈克拉那樣住院爬坡5周,無需住院和漫長的劑量爬坡,這對門診患者極其友好,是顯著優(yōu)于現(xiàn)有療法的差異化優(yōu)勢。值得一提的是,此次披露的數(shù)據(jù)中顯示,入組患者不僅是免疫化療失敗,更是100%經(jīng)歷過BTK抑制劑治療失敗的“無藥可醫(yī)”群體,且包含大量復(fù)雜核型(>40%)和TP53突變的高危患者。

這樣一個(gè)基線情況能取得上述良好的臨床結(jié)果和安全性,再次說明了利沙托克拉在設(shè)計(jì)上的取勝。

當(dāng)然,不只是新戰(zhàn)場,在亞盛的發(fā)家產(chǎn)品奧雷巴替尼(耐立克,HQP1351)身上,亞盛也進(jìn)一步以長期主義的態(tài)度不斷更新和補(bǔ)齊這款產(chǎn)品的上市后研究。

以前市場認(rèn)為耐立克是T315I突變的“救命稻草”,是最后一道防線,因?yàn)楫?dāng)前指南里仍舊拿化療作為一線治療,但隨著老年人在Ph+ ALL(急性淋巴細(xì)胞白血?。┑幕疾÷噬仙?,體質(zhì)原因呼吁著能在更早期接觸到安全性更好的療法。

而這次ASH的數(shù)據(jù)告訴整個(gè)市場,耐立克在Ph+ ALL治療上完全有能力往前提線,去打前鋒。

此次在ASH亮相的POLARIS-1全球III期研究確立其一線治療Ph+ ALL適應(yīng)證的BIC地位,耐立克聯(lián)合低強(qiáng)度化療用于一線治療Ph+ ALL,誘導(dǎo)治療3個(gè)周期后,最佳MRD(微小殘留?。╆幮月曙j到了66.0%,MRD陰性CR率達(dá)到64.2%。對比伊馬替尼包括最新一代的普納替尼等競品數(shù)據(jù)優(yōu)勢明顯。

此外,耐立克還拿出了長達(dá)4年的隨訪數(shù)據(jù),強(qiáng)調(diào)了其作為慢粒(CMLTKI耐藥之后“最后一道屏障”的治療地位,同時(shí)證明其長期療效依然穩(wěn)健。做藥這件事,短期爆發(fā)力靠運(yùn)氣,長期耐力才是真本事。

當(dāng)然,公司也在積極拓展更多有著差異化競爭的產(chǎn)品。

此次ASH年會上公司也進(jìn)一步公開了其EED抑制劑APG-5918的臨床前研究數(shù)據(jù),這是一個(gè)和近期的熱門EZH2靶點(diǎn)類似的關(guān)鍵蛋白,其在多發(fā)性骨髓瘤(MM)模型中展現(xiàn)出克服免疫調(diào)節(jié)劑耐藥的潛力,并在貧血領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的市場預(yù)期(對標(biāo)剛在ASH上披露數(shù)據(jù)的Fulcrum Therapeutics)。與此同時(shí),亞盛也通過APG-115(MDM2-p53抑制劑)嘗試切入實(shí)體瘤領(lǐng)域。

亞盛在奧雷巴替尼和利沙托克拉兩款產(chǎn)品上體現(xiàn)了其極致的通往“窄門”的決心,但走一條少有人走的路總歸是要花更多的時(shí)間和耐心。而血液瘤這個(gè)領(lǐng)域,至少目前看,時(shí)間是站在亞盛這一邊的。

做時(shí)間的盟友,賺復(fù)利的錢

跳出單品思維審視商業(yè)版圖,亞盛在血液瘤領(lǐng)域的布局,其底層邏輯與那些追求“短平快”的熱門賽道截然不同。

許多熱門適應(yīng)證(如晚期實(shí)體瘤)雖然爆發(fā)力強(qiáng),但患者生存期往往較短,導(dǎo)致藥物的生命周期被天然壓縮,企業(yè)必須不斷研發(fā)新藥來填補(bǔ)營收缺口。

相比之下,血液瘤普遍治療窗口期長,而隨著治療手段的迭代,這些疾病正逐漸向“慢病化”管理演進(jìn),患者的生存期得以顯著延長。這對于血液瘤產(chǎn)品開發(fā)者而言,KPI就變成了如何在一個(gè)長周期里持續(xù)去找對患者最大的獲益。

這或許是亞盛選擇去做也有能力去在血液瘤領(lǐng)域不斷精進(jìn)的原因之一。

理解了上述邏輯,就不難看懂亞盛為何要在2025年選擇在納斯達(dá)克進(jìn)行雙重主要上市。

美國市場是全球血液瘤藥物的“高地”。在這里,華爾街的機(jī)構(gòu)投資者對于艾伯維、強(qiáng)生等巨頭依靠血液瘤重磅炸彈獲取巨額現(xiàn)金流的故事早已爛熟于心。他們擁有一套成熟的估值體系,愿意給予那些具備“Best-in-Class”潛力、能帶來長尾收入的資產(chǎn)以高溢價(jià)。

亞盛赴美,并非單純?yōu)榱巳谫Y,更是在尋找一個(gè)能正確理解其長久期資產(chǎn)價(jià)值的定價(jià)錨點(diǎn),同時(shí)也是為其后續(xù)的出海和跨區(qū)域合作奠定基礎(chǔ)。

而回到中國,很多人質(zhì)疑,中國血液瘤市場似乎遠(yuǎn)不如美國性感。但這恰恰是最大的預(yù)期差所在。

過去很長一段時(shí)間,昂貴的進(jìn)口靶向藥是少數(shù)人的特權(quán),絕大多數(shù)患者只能選擇廉價(jià)但副作用大的化療。而隨著治療手段提升,“長期無病化生存”是國內(nèi)老齡化進(jìn)程加速疊加上人均健康支出下殷切期盼,這種供需兩側(cè)的推動將逐步打破支付層面的困局(另一邊,商保也在緩步落地),這一切,都將進(jìn)一步提升血液瘤醫(yī)患認(rèn)知。

一旦中國患者的生存曲線開始向美國看齊,疊加中國龐大的人口基數(shù),這個(gè)市場的價(jià)值將不再是線性的增長,而是指數(shù)級的擴(kuò)容。亞盛在中美兩地的布局,正是為了最大限度地以此捕捉這一歷史進(jìn)程中的紅利。

破冰者亞盛醫(yī)藥

今年這一波創(chuàng)新藥行情算是中國第二波整體層面的創(chuàng)新藥向上周期,和2020年前后那波不一樣的是,市場開始慢慢呈現(xiàn)出一種更為理性的成熟:聽故事的人越來越少,看底牌的人越來越多。

所以,無論是圈外還是圈內(nèi),資金們更會去交易ASCO、ESMO、WCLC這種獨(dú)屬醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)——在當(dāng)下全球生物醫(yī)藥喧囂的市場里,這些頂級的學(xué)術(shù)會議既是中國藥企核心臨床進(jìn)展的一次集中亮相,同時(shí)也是一個(gè)海內(nèi)外biotech和MNC們交流的關(guān)鍵契機(jī)。

回顧亞盛這幾年的路,你會發(fā)現(xiàn)它是個(gè)典型的“逆行者”。當(dāng)別人在熱門賽道的紅海里卷生卷死的時(shí)候,它偏偏選了一條注定孤獨(dú)的路。但正是這種“逆行”,成就了如今的“寬廣”。

而此次ASH2025之后,當(dāng)亞盛的數(shù)據(jù)閃耀整個(gè)學(xué)術(shù)舞臺時(shí),我們也能看到一家中國藥企在冰封海域中開辟出的湛藍(lán)航道。

“破冰者”這個(gè)詞,聽起來很酷,但做起來很苦。它意味著你要承受最大的阻力,忍受最刺骨的寒冷,還要面對無數(shù)次撞擊失敗的恐懼。但好在,亞盛醫(yī)藥已經(jīng)撞開了最厚的那層冰。

而對于市場而言,在這個(gè)充滿不確定性的冬天,看著這艘船在碎冰中破浪前行,駛向那片沒有內(nèi)卷、只有星辰大海的開闊水域,或許才是最讓人感到踏實(shí)的一道風(fēng)景。

延申閱讀:

投資丨產(chǎn)業(yè)分析丨故事丨觀察

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