導(dǎo)語：羅特西普作為全球首創(chuàng)且獲批用于治療較低危 MDS 的創(chuàng)新藥物，已正式列入國家醫(yī)保目錄�；诖耍t(yī)學(xué)界特邀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血液學(xué)研究所副所院長肖志堅(jiān)教授撰文，解讀該舉措的臨床意義與深遠(yuǎn)影響。

撰文 | 肖志堅(jiān)

骨髓增生異常綜合征（又名骨髓增生異常腫瘤，MDS）是一種起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病。該病以無效造血、外周血細(xì)胞減少及高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血�。ˋML）轉(zhuǎn)化為特征，嚴(yán)重影響患者生存與生活質(zhì)量。2025年6月，紅細(xì)胞成熟劑羅特西普作為近20年來首個(gè)獲批用于治療較低危骨髓增生異常綜合征（MDS）貧血的創(chuàng)新藥物在中國獲批，有望顯著減輕較低危MDS患者的輸血負(fù)擔(dān)，改善患者生活質(zhì)量。

對(duì)于中國患者而言，還有個(gè)好消息是，在獲批6個(gè)月后，2025年12月《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2025年）》發(fā)布，紅細(xì)胞成熟劑羅特西普正式納入國家醫(yī)保目錄，用于治療極低危、低危和中危MDS引起的貧血且需定期輸注紅細(xì)胞的成人患者。這一舉措將大幅減輕較低危MDS（LR-MDS）患者使用該藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有望進(jìn)一步滿足患者的長期治療需求，助力更多患者改善治療現(xiàn)狀。

被忽視的血液危機(jī)：MDS患者貧血背后的生存困境

MDS作為一組惡性血液系統(tǒng)疾病，其特征是造血細(xì)胞發(fā)育異常（病態(tài)造血）與無效造血，并常導(dǎo)致外周血細(xì)胞減少及不同程度的骨髓衰竭。隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加劇，MDS的發(fā)病率呈上升態(tài)勢，成為威脅老年群體健康的潛在危險(xiǎn)因素。數(shù)據(jù)顯示，LR-MDS患者約占患者總數(shù)的77%[1]。然而MDS，特別是以貧血為主要表現(xiàn)的較低危MDS的危害尚未得到充分認(rèn)知。

臨床對(duì)MDS惡性本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，是一個(gè)逐步深化的過程。在過去的分類中，MDS是骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes）的縮寫。而世界衛(wèi)生組織（WHO）在2016年首次明確其屬于惡性腫瘤，并在2022年的最新分類中，將其正式更名為骨髓增生異常腫瘤（myelodysplastic neoplasms）。雖然MDS縮寫保留，但確立了其腫瘤屬性及惡性疾病性質(zhì)[2]。

MDS的臨床危害主要源于其兩大核心病理特征。

• 首先，無效造血導(dǎo)致血細(xì)胞減少。這直接造成患者出現(xiàn)貧血、感染、出血風(fēng)險(xiǎn)增加等臨床癥狀。其中，慢性、難治性的貧血最為常見，可導(dǎo)致患者產(chǎn)生輸血依賴，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，并增加遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。

• 其次，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化。MDS被公認(rèn)為“白血病前期”，其中約30-40%的患者會(huì)進(jìn)展為AML，一旦進(jìn)展，患者可能在4-6個(gè)月內(nèi)死亡 [4]。

作為一種血液系統(tǒng)惡性疾病，MDS的臨床管理需要規(guī)范化和系統(tǒng)化，根據(jù)疾病危險(xiǎn)分層，治療目標(biāo)有所不同：對(duì)于較低危患者，重點(diǎn)在于改善血細(xì)胞減少、減輕輸血依賴及提升生活質(zhì)量；對(duì)于較高危患者，核心目標(biāo)是延緩疾病向急性白血病轉(zhuǎn)化、延長生存期乃至爭取治愈可能。然而，MDS因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，診療本身存在一定難度。同時(shí)，部分患者對(duì)疾病認(rèn)知有限，加之醫(yī)療資源可及性的差異，導(dǎo)致許多患者未能獲得及時(shí)、規(guī)范的治療。尤其是LR-MDS患者，針對(duì)貧血這一主要癥狀的充分干預(yù)，在臨床實(shí)踐中未被足夠重視甚至被忽視，這可能進(jìn)一步影響患者的長期生活質(zhì)量和預(yù)后。

長期困局：輸血依賴與藥物局限是LR-MDS貧血治療的雙重枷鎖

在LR-MDS的治療中，貧血的管理是一項(xiàng)長期存在的臨床挑戰(zhàn)，其核心困難集中于輸血依賴和現(xiàn)有治療藥物的局限性。

• 數(shù)據(jù)顯示，85%的LR-MDS患者確診時(shí)已出現(xiàn)貧血，31%～76%的患者依賴于定期輸血維持。研究指出，與非輸血依賴患者相比，慢性貧血與輸血依賴患者的AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)更高，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加超過50%，中位總生存期（OS）不足5年[5]。

• 當(dāng)前針對(duì)以貧血為主要表現(xiàn)LR-MDS的常規(guī)治療主要為支持治療，包括輸血和使用促紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）。然而，長期輸血可能引起鐵過載、增加感染風(fēng)險(xiǎn)，并且受血液供應(yīng)限制，難以作為可持續(xù)的長期方案。此外，ESA的治療反應(yīng)率有限，僅約1/3患者在ESA治療6-18個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生應(yīng)答[6]。

因此，臨床實(shí)踐中迫切需要能夠有效降低輸血依賴、改善患者預(yù)后的創(chuàng)新治療選擇。實(shí)現(xiàn)擺脫輸血，有助于提升患者生活質(zhì)量、延長生存期，并可能延緩疾病向AML轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。

破局之道：紅細(xì)胞成熟治療為MDS貧血治療提供新選擇

羅特西普是全球首個(gè)促紅細(xì)胞成熟劑，其作用機(jī)制與旨在促進(jìn)紅細(xì)胞增殖分化的傳統(tǒng)ESA不同。羅特西普是一種重組融合蛋白，通過與調(diào)控紅細(xì)胞成熟的關(guān)鍵因子——TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）超家族配體選擇性結(jié)合，羅特西普能夠下調(diào)過度激活的Smad 2/3信號(hào)，從而減輕對(duì)紅細(xì)胞成熟的抑制，促進(jìn)紅系前體細(xì)胞向成熟紅細(xì)胞分化和成熟[7]。基于其獨(dú)特的作用機(jī)制，羅特西普成為在LR-MDS貧血的一線治療中，首個(gè)且目前唯一在國際大型III期臨床試驗(yàn)中展示出優(yōu)效性的創(chuàng)新藥物。

在關(guān)鍵III期COMMANDS研究中，羅特西普與阿法依泊汀進(jìn)行了頭對(duì)頭比較，用于治療未接受過ESA且需輸血的較低危MDS貧血患者。主要研究結(jié)果顯示[8]：

• 治療24周內(nèi)，羅特西普組（182例）實(shí)現(xiàn)擺脫紅細(xì)胞輸注（RBC-TI）≥12周且平均血紅蛋白（Hb）水平增加≥1.5g/dL的患者比例為60.4%，接近阿法依泊汀組的2倍（34.8%，p<0.0001）。

  
  

圖1 1-24周RBC-TI≥12周且平均Hb水平增加≥1.5g/dL患者比例

• 隨著治療時(shí)間的延長，羅特西普組應(yīng)答患者RBC-TI≥12周的持續(xù)時(shí)間也更長（150.0周vs 95.1周，p=0.0016）。亞組分析顯示，無論基線輸血負(fù)荷、血清促紅細(xì)胞生成素濃度或SF3B1突變狀態(tài)如何，羅特西普均顯示出一致的優(yōu)勢。在環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞陽性的患者中，羅特西普組的反應(yīng)率也優(yōu)于阿法依泊汀組。

圖2 ITT人群RBC-TI≥12周累計(jì)持續(xù)應(yīng)答時(shí)間

2025 EHA年會(huì)更新的COMMANDS研究較低危組的數(shù)據(jù)顯示，羅特西普組相較ESA組在OS上呈現(xiàn)出獲益趨勢（中位OS：未達(dá)到 vs 46.0個(gè)月，HR=0.805；95%CI 0.565-1.146）[9,10]。

圖3 COMMANDS 研究羅特西普組與阿法依泊汀組的OS

在MEDALIST研究中，較低危MDS進(jìn)展為AML的時(shí)間數(shù)據(jù)顯示[11]，隨機(jī)分配到羅特西普組的153名患者中有4名（2.6%）進(jìn)展為AML，而隨機(jī)分配到安慰劑組的76名患者中有3名（3.9%）進(jìn)展為AML。兩組進(jìn)展至AML的中位時(shí)間分別61.7個(gè)月和32.7個(gè)月，提示羅特西普可能具有延緩疾病進(jìn)展為AML的作用。

2025年ASH年會(huì)公布的COMMANDS研究最新數(shù)據(jù)顯示[12]，在治療應(yīng)答者中，羅特西普能顯著降低心臟相關(guān)標(biāo)志物NT-proBNP水平（Δ中位數(shù)為–620 pg/mL，p=0.002），并顯著降低與心血管疾病相關(guān)的鐵調(diào)素水平（Δ中位數(shù)為–44 ng/ml，p≤0.0001），表明其對(duì)心血管系統(tǒng)可能存在積極影響。

同時(shí)，2025 ASH公布的MAXILUS研究中期分析結(jié)果顯示[13]，105例患者接受了羅特西普1.75 mg/kg治療（未使用過ESA：52例，ESA治療復(fù)發(fā)/難治或不耐受：53例）。在最高批準(zhǔn)劑量（1.75 mg/kg）起始治療下，未使用過ESA組和ESA復(fù)發(fā)/難治或不耐受組達(dá)到主要終點(diǎn)（RBC-TI≥8周且第1-24周平均Hb升高≥1.0 g/dL）的比例分別為73.3%和65.3%，證實(shí)在大起始劑量情況下，羅特西普為未接受過ESA治療及ESA治療失敗的輸血依賴LR-MDS患者均帶來了臨床獲益。

在安全性方面，研究數(shù)據(jù)顯示羅特西普長期應(yīng)用的整體耐受性良好，最常見不良反應(yīng)為1-2級(jí)的疲勞、腹瀉等，多發(fā)生于治療初期[11]。此外，羅特西普每三周進(jìn)行一次皮下注射的方案也有助于提高患者的治療依從性。

醫(yī)�！皽p負(fù)”：羅特西普納入醫(yī)保推動(dòng)MDS貧血規(guī)范治療

羅特西普納入國家醫(yī)保目錄，這一舉措不僅僅減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也將推動(dòng)診療模式的革新，讓更多患者獲得有效治療，并為醫(yī)療體系帶來積極改變。

• 提供關(guān)鍵治療新選擇，豐富臨床決策。羅特西普通過促進(jìn)紅細(xì)胞成熟，為糾正MDS無效造血提供了與ESA不同的新機(jī)制�；谄銲II期臨床試驗(yàn)的優(yōu)效性證據(jù)，該藥物已被國內(nèi)外權(quán)威指南推薦。進(jìn)入國家醫(yī)保目錄顯著提高了其可及性，使其成為除輸血和傳統(tǒng)ESA之外的一個(gè)重要的治療選擇。
  

• 減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提升治療可及性。醫(yī)保覆蓋顯著降低了患者的自付費(fèi)用，使更多符合適應(yīng)癥的LR-MDS貧血患者能夠長期、規(guī)范地使用這一創(chuàng)新藥物，幫助部分患者減少輸血依賴、改善貧血癥狀，從而提升生活質(zhì)量，并為改善長期生存預(yù)后提供了可能。

• 節(jié)約醫(yī)療資源，緩解社會(huì)負(fù)擔(dān)。研究顯示[14]，與接受ESA治療的患者相比，接受羅特西普治療的患者全因住院就診率降低了26%，全因門診就診率降低了31%，MDS相關(guān)住院率均顯著降低了25%，有助于節(jié)約整體醫(yī)療支出。MDS-004橋接研究顯示[15]，接受羅特西普治療的患者中，在第1-24周期間，78%的患者輸血負(fù)荷降低了至少50%�；谂R床數(shù)據(jù)進(jìn)行理論模擬計(jì)算，羅特西普治療可為人均節(jié)省約34個(gè)國內(nèi)單位的年輸血量，按照外科手術(shù)平均用血量（3.55單位/臺(tái)）估算，這部分節(jié)省的血液資源可支持約10臺(tái)外科手術(shù)，從而在臨床層面直接緩解血源緊張壓力，優(yōu)化醫(yī)療資源配置。

綜上所述，羅特西普納入醫(yī)保，是一項(xiàng)切實(shí)減輕患者負(fù)擔(dān)的重要舉措。它為臨床提供了新的治療選擇，對(duì)推動(dòng)MDS的規(guī)范治療、提升患者生活質(zhì)量及優(yōu)化醫(yī)療資源利用均具有積極意義。

專家簡介

肖志堅(jiān)

• 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，長聘教授
  

• 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所），臨床首席專家
  

• 血液系統(tǒng)疾病國家臨床醫(yī)學(xué)中心，副主任
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)副主任委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組組長
  

• 主攻研究方向?yàn)樗柘的[瘤，特別是骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖性腫瘤的發(fā)病分子機(jī)制和臨床診治新策略
  

• 獲“新世紀(jì)百千萬人才工程”國家級(jí)人選、衛(wèi)生部“有突出貢獻(xiàn)的中青年專家”、國務(wù)院“政府特貼專家”、“全國優(yōu)秀科技工作者”等稱號(hào)
  

• 《中華血液學(xué)雜志》、《國際輸血及血液學(xué)雜志》和《白血病·淋巴瘤》雜志副主編，《Blood Reviews》等雜志編委

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本文轉(zhuǎn)載自醫(yī)學(xué)界血液頻道

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