編者按：隨著抗生素耐藥性問題日益嚴(yán)峻，噬菌體療法作為一種極具潛力的替代或補(bǔ)充治療手段，正重新獲得全球關(guān)注。然而，其獨(dú)特的“捕食者-獵物”作用機(jī)制，對(duì)傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論構(gòu)成了全新挑戰(zhàn)。在2025年第11屆定量藥理學(xué)與新藥評(píng)價(jià)會(huì)議（ISQP）上，荷蘭萊頓大學(xué)Tingjie Guo教授在主題報(bào)告中，系統(tǒng)闡述了噬菌體療法所面臨的獨(dú)特PK/PD難題、當(dāng)前用于描述噬菌體-細(xì)菌相互作用的數(shù)學(xué)模型進(jìn)展，以及這些研究如何為優(yōu)化臨床給藥策略提供關(guān)鍵見解。

一

噬菌體療法：歷史、特性與當(dāng)代復(fù)興

噬菌體是特異性感染細(xì)菌的病毒。Tingjie Guo教授首先回顧了噬菌體療法波瀾起伏的百年歷史：其概念于20世紀(jì)初誕生，在抗生素黃金時(shí)代到來后逐漸式微，直至近年來因嚴(yán)峻的耐藥性挑戰(zhàn)而重獲廣泛研究興趣。噬菌體擁有三大顯著優(yōu)勢(shì)：它們是地球上最豐富的自然實(shí)體之一，資源極其龐大；其對(duì)宿主細(xì)菌具有高度特異性，能夠精準(zhǔn)殺滅目標(biāo)菌而不傷害其他細(xì)菌；并且總體上表現(xiàn)出良好的安全性，副作用輕微且短暫。

盡管如此，現(xiàn)代臨床試驗(yàn)的結(jié)果仍顯復(fù)雜。報(bào)告中引述的綜述指出，在現(xiàn)代臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)研究均確認(rèn)了噬菌體療法的安全性，但僅在少數(shù)研究中觀察到了明確的療效。這種療效不確定性提示，直接將基于傳統(tǒng)藥物如抗生素的PK/PD原則套用于噬菌體療法可能是不充分的，亟需建立適應(yīng)其獨(dú)特生物學(xué)特性的新框架。

二

噬菌體PK/PD底層邏輯：捕食者與獵物間的博弈

噬菌體療法的核心挑戰(zhàn)源于其根本的作用模式——噬菌體與細(xì)菌之間動(dòng)態(tài)的“捕食者-獵物”關(guān)系。這種關(guān)系導(dǎo)致噬菌體的PK（其在體內(nèi)的濃度變化）與PD（其殺滅細(xì)菌的效果）緊密耦合、相互依存，這與傳統(tǒng)抗生素PK/PD相對(duì)獨(dú)立的特點(diǎn)截然不同。

這種獨(dú)特性直接引發(fā)了最關(guān)鍵的臨床問題：如何確定噬菌體的最佳給藥劑量？報(bào)告中引用了美國(guó)抗菌藥物研究領(lǐng)導(dǎo)小組噬菌體工作組的建議，即建議使用安全耐受范圍內(nèi)的最高劑量，以期在感染部位達(dá)到最大濃度，并在首次給藥時(shí)感染盡可能多的宿主細(xì)胞。然而，該工作組也承認(rèn)，更高的劑量并不總是帶來更好的臨床結(jié)局，這反映了有效給藥的復(fù)雜性。Tingjie Guo教授強(qiáng)調(diào)，噬菌體的PK/PD行為具有高度的菌株特異性，由噬菌體和細(xì)菌的特定生物學(xué)特性共同驅(qū)動(dòng)，因此難以得出普適性的簡(jiǎn)單結(jié)論。

三

噬菌體-細(xì)菌相互作用的數(shù)學(xué)模型構(gòu)建

為了定量理解和預(yù)測(cè)這種復(fù)雜的相互作用，Tingjie Guo教授的團(tuán)隊(duì)致力于開發(fā)噬菌體PK/PD數(shù)學(xué)模型?；A(chǔ)模型將細(xì)菌群體分為未感染、已感染和耐藥等不同狀態(tài)，噬菌體通過吸附過程感染細(xì)菌，隨后在細(xì)菌內(nèi)復(fù)制并最終裂解釋放出新的病毒顆粒。這一過程可以用包含延遲的微分方程來描述，以刻畫從感染到裂解的時(shí)間滯后。

為了更精細(xì)地描述單個(gè)細(xì)菌細(xì)胞水平的異質(zhì)性，研究進(jìn)一步引入了分布式延遲微分方程模型。該模型雖然生物學(xué)上更合理，但數(shù)學(xué)形式極為復(fù)雜。報(bào)告指出，在特定條件下（如參數(shù)服從埃爾朗分布且不追蹤胞內(nèi)復(fù)制過程），此類復(fù)雜模型可以近似簡(jiǎn)化為更易處理的 transit compartment 模型（轉(zhuǎn)運(yùn)室模型）。這些數(shù)學(xué)模型能夠模擬不同劑量噬菌體在體外對(duì)細(xì)菌密度的影響，結(jié)果顯示，在感染早期，細(xì)菌密度隨噬菌體劑量增加而降低，呈現(xiàn)劑量依賴性；但在后期，劑量-反應(yīng)關(guān)系可能發(fā)生變化，并非簡(jiǎn)單的“劑量越高，療效越好”。

四

聯(lián)合治療策略的模型探索：雞尾酒療法與噬菌體-抗生素聯(lián)用

面對(duì)細(xì)菌可能產(chǎn)生的耐藥性，聯(lián)合使用多種噬菌體或噬菌體與抗生素是重要策略。模型模擬顯示，與單一噬菌體療法相比，噬菌體雞尾酒療法（同時(shí)使用兩種噬菌體）能更有效地延緩或防止多重耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)。

更為有趣的是噬菌體與抗生素的聯(lián)合。模型揭示了“附帶敏感性”現(xiàn)象，即細(xì)菌對(duì)噬菌體產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，可能對(duì)抗生素的敏感性反而增加。然而，聯(lián)合給藥的時(shí)機(jī)至關(guān)重要。模型預(yù)測(cè)表明，如果高劑量抗生素與噬菌體同時(shí)給藥，可能會(huì)過度抑制細(xì)菌數(shù)量，反而阻礙了依賴細(xì)菌進(jìn)行復(fù)制的噬菌體的增殖，導(dǎo)致治療失敗。而將抗生素給藥適當(dāng)延遲（大約一個(gè)噬菌體潛伏期的時(shí)間），使得噬菌體有足夠時(shí)間進(jìn)行初始復(fù)制，則可以顯著提高聯(lián)合治療的成功率。這些模擬結(jié)果為優(yōu)化臨床聯(lián)合給藥方案提供了重要的理論依據(jù)。

五

總結(jié)與展望：走向理性的噬菌體治療

噬菌體的PK/PD研究對(duì)其臨床轉(zhuǎn)化構(gòu)成獨(dú)特挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的PK/PD范式在此需被重新構(gòu)建。當(dāng)前，噬菌體療法的臨床實(shí)踐在很大程度上仍借鑒自抗生素的經(jīng)驗(yàn)，但越來越多的證據(jù)表明，必須深入理解其背后涉及細(xì)菌生長(zhǎng)、噬菌體感染、免疫系統(tǒng)及局部微環(huán)境條件的極端復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)過程。

未來，整合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床觀察和計(jì)算模型的多學(xué)科PK/PD研究途徑，對(duì)于指導(dǎo)理性的噬菌體給藥方案設(shè)計(jì)至關(guān)重要。需要開展更多的PK/PD研究以積累數(shù)據(jù)，并發(fā)展更先進(jìn)的建模方法，從而最終推動(dòng)噬菌體療法從一種有前景的概念，轉(zhuǎn)化為可預(yù)測(cè)、高效且可靠的臨床抗菌治療手段。

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