整理者：雨過天晴

審核人：吳一龍教授、包大包、鷹版

每年11月的“國際肺癌關注月”，都是凝聚抗癌力量、普及科學認知的重要契機。為響應這一全球性健康倡議，與癌共舞論壇攜手福建省關癌有家恤病基金會共同推出“智御肺癌·兵器譜新篇”系列科普患教活動，人民日報健康客戶端全程轉播。

11月30日，該系列科普迎來“收官巨獻”——廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授以“肺癌兵器庫的底牌與勝算”為主題，從靶向治療的優(yōu)化迭代、耐藥后的從容應對，到ADC藥物等新“武器”的使用，系統(tǒng)梳理近年來肺癌領域的關鍵突破，助力患者把握治療先機，在抗癌路上走得更穩(wěn)、更遠。小編特整理出該場直播中的全程精華內(nèi)容，供讀者參考。

問：EGFR經(jīng)典突變患者一線治療策略包括三代藥單藥、化療+靶向（FLAURA2研究）、單抗+靶向（埃萬妥單抗+蘭澤替尼MARIPOSA研究），患者如何科學選擇？

吳一龍教授：EGFR經(jīng)典突變患者一線治療的方案選擇，不僅是患者及家屬關注的核心問題，也備受臨床醫(yī)生重視。

聯(lián)合治療曾被普遍視為未來發(fā)展方向，近年相關研究成果顯著。奧希替尼聯(lián)合化療、阿美替尼聯(lián)合化療等方案，此前已證實能提高無進展生存期（降低復發(fā)風險），今年更有研究證實其總生存期（OS）獲益陽性——即聯(lián)合治療既能減少疾病復發(fā)，又能延長患者生命，達成醫(yī)患共同追求的治療目標。另一項研究采用EGFR雙抗（埃萬妥單抗）聯(lián)合蘭澤替尼方案，對比奧希替尼單藥，不僅無進展生存期（PFS）更優(yōu)，一年后隨訪也顯示OS陽性結果。

盡管聯(lián)合治療在療效上優(yōu)勢突出，但選擇時必須正視其伴隨的代價，這是決策的關鍵。從副作用來看，化療聯(lián)合靶向方案會帶來骨髓抑制（白細胞下降、抵抗力降低）、肝功能損害等化療相關毒性，需通過細胞因子保護骨髓、護肝藥物等輔助治療減輕影響；埃萬妥單抗聯(lián)合靶向方案雖避免了化療毒性，卻可能引發(fā)表皮生長因子抑制相關的獨特皮疹反應，如何平衡療效與副作用之間的關系是關鍵。

治療便利性也是重要考量。三代靶向藥單藥為口服給藥，患者每日固定時間服用即可，極大保障了生活便利性；而化療或雙抗聯(lián)合方案需靜脈給藥，患者需頻繁往返醫(yī)院，還可能涉及家屬陪同、交通安排等問題，對正常工作生活影響較大。此外，經(jīng)濟負擔差異顯著：化療藥物價格相對低廉，而雙抗類藥物目前價格高昂且未納入醫(yī)保，會增加患者經(jīng)濟壓力。

具體方案選擇需結合患者個體情況，研究亞組分析可提供重要參考。FLAURA2研究（化療聯(lián)合靶向）顯示，該方案對腦轉移患者獲益尤為顯著；而對于僅存在EGFR 19或21外顯子典型突變、共突變少且無腦轉移的患者，三代靶向藥單藥治療已能滿足需求，相較于化療聯(lián)合方案更具優(yōu)勢。至于埃萬妥單抗聯(lián)合靶向方案，目前雖已在國內(nèi)獲批，但因價格高、未進醫(yī)保，且暫未發(fā)現(xiàn)對特定人群有獨特優(yōu)勢，臨床選擇需更為謹慎。

綜上，EGFR經(jīng)典突變患者一線治療選擇需醫(yī)患充分溝通，綜合平衡療效、副作用耐受度、治療便利性及經(jīng)濟負擔等因素。若需明確建議，個人更推薦腦轉移患者優(yōu)先考慮聯(lián)合治療方案。

問：近年來，ADC、雙抗ADC、EGFR單克隆抗體等藥物通過與奧希替尼聯(lián)合治療，不斷探索EGFR突變一線治療，并取得了不錯的成績。這些研究是否有可能改變EGFR突變的一線治療格局？

吳一龍教授：目前尚不能確定這些方案能否改變一線治療格局，但對二線治療格局的改變已十分明確，相關方案已獲監(jiān)管部門批準用于臨床，直接改變了臨床實踐。

二線治療核心是耐藥后的治療，傳統(tǒng)思路是基于耐藥機制精準選擇方案。例如今年公布的SACHI研究顯示，25%及以上耐藥患者會出現(xiàn)MET擴增，采用原藥物聯(lián)合MET抑制劑治療可獲得優(yōu)異的無進展生存期（PFS）；對于雙突變患者，也可匹配相應藥物治療。此外，第四代TKI等精準治療藥物仍在研發(fā)中，尚未達到臨床應用條件，精準治療仍是重要發(fā)展方向。

近年來，雙抗類和ADC等新型抗腫瘤藥物（如蘆康沙妥珠、依沃西）帶來了新變化。這類藥物無需篩選患者，具有“通殺”特性，無需檢測即可使用，與精準治療形成互補。但需注意的是，臨床耐藥進展存在不同類型，十幾年前提出的“基于臨床表現(xiàn)制定治療策略”仍具指導意義，具體可分為三類：緩慢進展（腫瘤緩慢增大、惰性生長、無癥狀），推薦繼續(xù)使用原方案以充分發(fā)揮藥物效益；孤立性轉移/進展，推薦原方案聯(lián)合手術、放療等局部治療；系統(tǒng)進展（多器官轉移、伴癥狀），需更換治療方案。

目前，依沃西、盧康沙妥珠單抗等“通殺”類藥物的研究未區(qū)分進展類型，約25%-30%的緩慢進展患者被納入治療，其療效部分源于腫瘤本身的生物學行為，而非藥物單獨作用。因此臨床應用需謹慎：緩慢進展、孤立性進展患者仍推薦原方案或聯(lián)合局部治療，僅系統(tǒng)進展患者可考慮更換這類新型治療方案。綜上，所謂“通殺”方案實則有明確適用范圍，并非適用于所有耐藥患者。

問：您在點評Harmoni研究（依沃西單抗聯(lián)合化療對比化療治療EGFR突變耐藥）時，曾指出“EGFR突變患者使用免疫治療，要選擇PD-L1高表達人群”；在病友群中也有一種觀點，EGFR突變耐藥后即使檢測出PD-L1高表達，同初治時檢測出的PD-L1高表達指導意義不同，采用化療聯(lián)合免疫的治療策略不用過于關注PD-L1表達。應該如何看待PD-L1表達水平在此領域的應用價值？

吳一龍教授：Harmoni-A研究未區(qū)分PD-L1表達狀態(tài)納入患者，其獲批適應癥也不要求檢測PD-L1表達，但這并不意味著PD-L1表達在驅動基因突變患者中無意義。

早在多年前，我的兩個博士生課題研究已證實PD-L1表達與EGFR突變患者的治療效果存在關聯(lián)：EGFR突變且PD-L1高表達的患者，使用EGFR-TKI治療時無進展生存期（PFS）更短，整體療效欠佳。這一結論后續(xù)被中國臺灣及歐洲的研究反復驗證，提示PD-L1表達在EGFR突變患者中存在一定的交互作用。目前全球共識明確，EGFR突變、ALK融合等驅動基因突變患者并非免疫治療的常規(guī)適用人群，盲目使用免疫治療效果有限。

而針對性研究顯示，PD-L1表達水平對免疫相關治療的療效有顯著影響。例如一項由中國藥企開展的Ⅱ期研究中，將患者按PD-L1表達分為陰性、低表達、高表達三組，采用雙抗治療后，高表達組有效率超90%，生存期顯著更優(yōu)；低表達組有效率尚可，但與標準治療相比優(yōu)勢不明顯；陰性組療效最差，不及單純化療。目前針對PD-L1高表達人群的Ⅲ期研究也仍在全球開展（不限于EGFR突變患者）。

個人更推崇“先精準治療，后通殺治療”的策略，優(yōu)先基于基因檢測實施精準治療，后續(xù)仍可采用“通殺”方案；若初始即使用“通殺”方案，可能導致后續(xù)治療手段不足，增加治療難度。基于此，個人的臨床指導原則為：PD-L1高表達的EGFR突變耐藥患者，優(yōu)先選擇含PD-1/PD-L1抑制劑的雙抗或其他含免疫治療成分的方案；非高表達患者則推薦蘆康沙妥珠單抗或聯(lián)合化療等方案。

問：對于Ⅲ期可手術的肺癌患者，新輔助化免再手術策略，對于EGFR突變患者、ALK陽性患者以及ROS1、RET這些強驅動基因突變的患者，是否都適用，還是要根據(jù)不同基因來區(qū)別對待？

吳一龍教授：新輔助治療的應用首先分為兩類人群：無驅動基因突變者，新輔助治療是必選方案；驅動基因陽性者則需按免疫敏感性進一步劃分。其中，EGFR突變、ALK陽性、ROS1等強驅動基因突變患者，對免疫治療普遍不敏感，因此不推薦新輔助免疫治療，但KRAS、BRAF等突變對免疫治療較為敏感。特殊的是MET 14外顯子跳躍突變，現(xiàn)有研究結果矛盾且病例罕見，療效也缺乏明確證據(jù)，臨床應用類似“賭博”一樣，僅部分患者可能獲益，這種情況下一般不常規(guī)推薦。

醫(yī)學決策中，當存在明確靶點時，優(yōu)先選擇精準治療，療效確定性更高；當缺乏明確靶點或證據(jù)不足時，才可能面臨“試錯”選擇，這正是“精準與試錯”平衡的體現(xiàn)。

從臨床場景來看，驅動基因陽性患者的新輔助治療有嚴格限定：僅適用于Ⅲ期邊緣性可切除或不可切除患者，目的是通過治療縮小腫瘤、爭取手術機會。但并不太推薦新輔助靶向治療，最新公布的NeoADAURA研究顯示，靶向新輔助治療雖優(yōu)于單純化療，但聯(lián)合化療未進一步獲益；且新輔助治療僅2-3個周期，相較于術后數(shù)年的輔助治療，對長期療效的貢獻可忽略，若術后仍需長期輔助治療，新輔助治療的必要性更低。

對于罕見驅動基因突變，開展針對性Ⅲ期臨床研究難度極大，未來或將采用“傘式研究”“籃子研究”等創(chuàng)新設計，結合真實世界數(shù)據(jù)積累證據(jù)。中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）等機構已在收集相關病例，也呼吁患者群體積極參與。

臨床選擇新輔助治療藥物時，也有著明確標準：單藥有效率需達70%左右、晚期治療無進展生存期（PFS）超20個月，且毒性較低，唯有滿足這些條件，才能在“精準治療”的框架內(nèi)實現(xiàn)確定獲益，避免無意義的“試錯”。這背后正是醫(yī)學“藝術成分”的核心體現(xiàn)：醫(yī)生需在療效與風險、精準與試錯間反復權衡，最終優(yōu)先選擇獲益明確、風險可控的方案。

問：近年來，B7-H3 ADC、DLL3 ADC、SEZ6 ADC在小細胞肺癌的二線/后線治療中都展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)化療的療效。目前，針對小細胞肺癌的后線治療，有哪些優(yōu)選方案？

吳一龍教授：小細胞肺癌治療領域曾長期處于發(fā)展停滯狀態(tài)，2007年免疫治療在該領域首次取得成功，堪稱一次“海嘯”。然而此后該領域再無類似的重大突破，其發(fā)展速度遠慢于非小細胞肺癌。不過，這種緩慢的發(fā)展態(tài)勢并不代表毫無進步，科研人員始終在探索更優(yōu)的治療策略，且已有多款新型藥物展現(xiàn)出良好應用前景，例如T細胞銜接器（TCE）藥物塔拉妥單抗、B7-H3 ADC類藥物。

塔拉妥所代表的TCE療法是一種全新的免疫治療策略，其核心機制是通過激活細胞器來增強T細胞的抗腫瘤活性。臨床研究顯示，塔拉妥與免疫治療聯(lián)合用于小細胞肺癌一線治療時，可使治療有效率翻倍，這一突破性成果預示著小細胞肺癌治療領域或將迎來新一輪發(fā)展浪潮。當然，這一聯(lián)合方案的療效仍需更多Ⅲ期研究進一步驗證。

在二線、三線治療中，塔拉妥同樣表現(xiàn)亮眼，顯著延長了患者的生存時間，因此被中美歐等多個國家和地區(qū)的監(jiān)管機構授予突破性療法認定，并已在美國獲批上市。與之相對，蘆比替定作為一種新型化療藥物，雖也在小細胞肺癌二線、三線治療中取得一定成效，但綜合療效與安全性來看，其臨床價值已落后于塔拉妥，臨床應用中也逐漸退居三線治療選擇，而傳統(tǒng)化療則更多被用于四線及以上治療。

從臨床治療格局來看，小細胞肺癌已形成清晰的一線、二線、三線治療分層策略，這相較于以往一線治療失敗后缺乏有效方案的困境，無疑是巨大進步。此外，B7-H3 ADC藥物在小細胞肺癌治療中也展現(xiàn)出令人驚喜的療效。

預計未來1-2 年內(nèi)，塔拉妥單抗與B7-H3 ADC藥物或將展開激烈的“對決”。這種良性競爭無論是對于推動臨床研究進展，還是為患者帶來更多治療選擇，都具有重要意義。自2025年起，小細胞肺癌治療已邁入關鍵轉折點，隨著各類新型治療武器的不斷涌現(xiàn)，希望通過科學設計的臨床研究，進一步推動該領域治療水平實現(xiàn)質的飛躍。

問：目前在肺鱗癌治療領域，有哪些最新進展或突破？

吳一龍教授：肺鱗癌治療理念近年發(fā)生關鍵轉變，以往臨床常將鱗癌與腺癌歸為一類治療，而隨著對腫瘤生物學特征的深入認知，二者因顯著不同的生物學行為被明確區(qū)分。這種區(qū)分帶來了一個顯著的中外差異：我國肺鱗癌占比在區(qū)分后明顯上升，西方國家則維持原有占比。核心原因在于，隨著驅動基因研究的深入，大量攜帶驅動基因的病例被精準劃分出去，剩余無明確驅動基因的病例中鱗癌占比升高，這一現(xiàn)象與亞洲人尤其是中國人的生物學背景密切相關。

盡管分類更加精準，但肺鱗癌治療進展并不理想，與小細胞肺癌類似，除一線免疫治療外，缺乏更多高效治療手段?？寡苌伤幬镌邝[癌治療中因安全性顧慮需謹慎使用，即便雙抗藥物有所發(fā)展，在鱗癌臨床應用中仍持保守態(tài)度。不過，治療困境也推動了針對性研究的開展，近年針對肺鱗癌的專項研究顯著增多，且部分已展現(xiàn)出良好前景。

其中，新型CTLA-4抑制劑的研發(fā)已進入關鍵階段，Ⅱ期臨床試驗已呈現(xiàn)積極苗頭，目前正推進Ⅲ期研究；此外，EGFR單抗等新型單抗藥物也在鱗癌治療中顯示出獨特優(yōu)勢。對于當前的肺鱗癌患者，在一線治療后若缺乏更多標準治療選擇，積極參與臨床試驗是優(yōu)選路徑，當前多款候選藥物的研究已接近Ⅲ期階段，有望短期內(nèi)產(chǎn)出結果，為患者提供新的治療機會。整體來看，肺鱗癌治療預計未來兩三年內(nèi)將實現(xiàn)較大突破。

問：多種ADC藥物和雙抗藥物相繼問世，各種探索研究不斷。未來哪一類藥物有可能突出重圍，甚至改變一線治療格局？

吳一龍教授：這個問題的答案需要結合具體瘤種和腫瘤類型來看。以ADC藥物而言，盡管當前其發(fā)展勢頭迅猛，但本質上仍屬于化療藥物范疇，僅具備一定靶向成分。不過值得關注的是，ADC藥物作為“靶向化療”，卻未實現(xiàn)患者篩選，這一現(xiàn)象較為特殊。或許其優(yōu)勢在于精準度較高，能夠提升化療藥物劑量，但劑量提升并不必然帶來更長的生存獲益。從目前已公布的ADC藥物臨床數(shù)據(jù)來看，其無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）僅實現(xiàn)小幅提升，并未出現(xiàn)類似小細胞肺癌治療中生存期翻倍的突破性效果。

ADC藥物若想獲得廣泛認可并實現(xiàn)更大發(fā)展，核心在于優(yōu)化藥物結構以降低毒性。以蘆康沙妥珠單抗為例，其之所以表現(xiàn)突出，關鍵就在于研究設計中對藥物毒性及連接子的溶解特性等方面進行了優(yōu)化，毒性降低，為后續(xù)臨床應用拓展了空間。此外，明年有望推出一款國內(nèi)Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示毒性更低的ADC藥物，該藥物在國際上此前未獲廣泛看好。因此，ADC藥物未來的重要發(fā)展方向是在現(xiàn)有基礎上進一步降低毒性、提升精準度，若能實現(xiàn)這兩點，其發(fā)展前景十分可觀。

再看雙抗藥物，其毒性特征與ADC藥物存在本質區(qū)別。雙抗藥物多以免疫治療為基礎，聯(lián)合一個或兩個靶點，不同于化療藥物的作用機制，因此總體毒性相對較低。同時，雙抗藥物的組合具備高度靈活性，可根據(jù)靶點需求替換相應成分，擁有更大的研發(fā)空間。不過，所有理論猜想均需通過臨床實驗驗證，截至目前，雙抗藥物最成功的案例僅有兩個：一個是PD-1聯(lián)合VEGF的組合，另一個是EGFR聯(lián)合MET的組合。至于當前備受關注的EGFR聯(lián)合HER3雙抗，尚未公布Ⅲ期臨床研究結果，其毒性情況也有待進一步觀察，該藥物屬于攜帶化療成分的雙抗ADC，毒性特征仍需臨床數(shù)據(jù)支撐。

綜合來看，未來能真正改變治療格局的藥物，關鍵在于機制上的全新突破，而非僅在原有基礎上進行改良。原有基礎上的改良雖能帶來一定進展，但難以實現(xiàn)驚艷的突破效果。對于雙抗藥物而言，若能發(fā)現(xiàn)并驗證新的雙抗靶點，有望將過去治療無效或低效的情況轉變?yōu)橛行?，這將成為極具突破性的進展，進而對治療格局產(chǎn)生重大影響。

問：哪些晚期的肺癌患者可以通過手術方式，進一步獲得生存獲益？

吳一龍教授：目前常規(guī)將肺癌分為三類：可手術的早期患者、不可手術的晚期患者，以及介于兩者之間的Ⅲ期患者，而Ⅲ期患者中又存在可切除與不可切除的情況。本次討論的晚期患者，可結合治療反應進一步細分適用手術的人群。

在靶向治療領域，由于藥物有效率高且療效維持時間長，許多晚期患者經(jīng)治療后，體內(nèi)腫瘤會縮小至僅殘留孤立性病灶。此時，需考慮手術介入的可能性。手術與放療雖同屬局部治療，但手術可實現(xiàn)“全或無”的根治性切除，即通過手術完整移除腫瘤病灶；放療則遵循“指數(shù)殺滅”原則，殺滅不同數(shù)量的腫瘤細胞所需劑量相對固定，難以像手術那樣徹底清除腫瘤，因此手術的根治性效果通常優(yōu)于同步放化療。從理論而言，若患者存在手術切除的可能性，應優(yōu)先考慮手術；若無手術條件，放療也可作為局部治療選項。

具體來看，以下兩類晚期患者更可能從手術中獲益：一類是EGFR突變患者。相較于ALK突變患者，EGFR突變患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）仍有提升空間，可能存在潛在的耐藥根源。部分患者經(jīng)靶向治療后，殘留病灶的基因突變狀態(tài)可能發(fā)生改變，此時通過手術切除殘留病灶，可有效克服耐藥問題，進一步改善治療效果。另一類是經(jīng)治療后殘留孤立病灶的患者，即便初始病灶較為復雜，若經(jīng)治療后僅剩余孤立病灶，也可積極考慮手術干預。

但手術并非適用于所有晚期患者。對于初始病灶呈彌漫性分布的患者，例如肺內(nèi)存在大量密集病灶而非單個或兩個孤立病灶時，手術治療需格外謹慎。不過，若此類彌漫性病灶經(jīng)治療后最終僅殘留孤立病灶，仍可積極評估手術可行性。

當前我們還在探索通過ctDNA動態(tài)監(jiān)測結果判斷患者是否適合手術，這是未來的重要研究方向。此外，患者的個體治療反應差異也需重點考量：以ALK突變患者為例，接受洛拉替尼治療后，部分患者的無進展生存期已長達五年，據(jù)估算十年無進展生存率可能超過50%，此類長期獲益且病情穩(wěn)定的患者，手術的必要性需審慎評估；若患者經(jīng)治療后病灶已完全消失（完全緩解），手術的價值也存在爭議；但對于接受治療三四年后仍殘留孤立病灶的患者，手術干預則具備一定的合理性。

綜上，晚期肺癌患者的手術決策需高度個體化，不能一概而論。患者應與主治醫(yī)生充分溝通，結合腫瘤分子分型、治療反應、病灶分布特征及ctDNA監(jiān)測等多方面因素，制定最適合的治療方案。

問：如果一個患者的全身治療效果較好，但腦部出現(xiàn)進展，如何科學選擇腦部放療的介入時機？

吳一龍教授：這是當前全身治療療效不斷提升背景下，面臨的腦轉移治療關鍵問題。基于此，我們對藥物的評價標準除了有效率和低毒性外，還新增“透腦能力”這一重要標準。

經(jīng)過多年臨床研究，我們總結出腦部放療介入的兩大核心原則：第一，若患者存在有效的全身治療方案，腦部放療可適當延后。即在全身治療持續(xù)起效的基礎上，無需急于啟動腦部放療；第二，在放療方式選擇上，應優(yōu)先采用立體定向放療（如SBRT、伽瑪?shù)兜龋┻@類局部高劑量放療技術，而非全腦放療。

結合上述原則，腦部放療的介入時機可明確為：當患者已完成標準全身治療方案，且后續(xù)無其他標準治療手段可用時，若腦部病變?nèi)猿掷m(xù)進展，此時便需及時啟動腦部放療。

結束語

在直播結束之際，吳一龍教授總結道：感謝線上觀眾對醫(yī)生的信任，此次系列直播共有多位全國知名的專家學者陸續(xù)科普，這充分體現(xiàn)了各位專家對患者們的高度重視。醫(yī)學技術始終在不斷進步，新的研究成果和治療手段每天都在涌現(xiàn)，希望大家對任何疾病都不應失去信心，也希望大家堅定信念，與醫(yī)生緊密配合，共同創(chuàng)造更好的治療前景。

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吳一龍 教授

廣東省人民醫(yī)院

腫瘤學教授，博士生導師

IASLC杰出科學獎獲得者

中國醫(yī)師協(xié)會（CMDA）副會長

廣東省醫(yī)師協(xié)會（GDMDA)會長

廣東省人民醫(yī)院（GDPH）首席專家

廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長

中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）主席

2018-2024年臨床醫(yī)學領域全球高被引科學家

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