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來源：醫(yī)藥魔方Pro

隨著交易的不斷增加，體內(nèi)CAR-T（in vivo CAR-T）療法有望顛覆細胞治療領域。

過去一年里，制藥巨頭一擁而上，紛紛在體內(nèi)CAR-T賽道重金下注，包括阿斯利康以10億美元收購EsoBiotec，艾伯維以21億美元收購Capstan，吉利德旗下公司Kite以3.5億美元收購Interius以及BMS以15億美元收購Orbital。

隨著兩大技術路線（慢病毒及LNP-RNA）越來越多的管線進入早期臨床，該領域目前正在等待進一步的臨床概念驗證。

表1 部分處于臨床開發(fā)階段的體內(nèi)CAR-T管線

自2017年諾華的Kymriah (tisagenlecleucel)和Kite的Yescarta (axicabtagene ciloleucel)首次獲批上市以來，CAR-T細胞療法已經(jīng)改變了腫瘤學家治療B細胞惡性腫瘤的方式，包括濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤。截至目前，全球已有數(shù)萬患者接受了CAR-T細胞治療。

目前，所有已經(jīng)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品及大部分在研CAR-T管線都是體外（ex vivo）生產(chǎn)的，需要患者前往醫(yī)療中心，提取淋巴細胞，然后再把細胞運送到生產(chǎn)地。之后，患者的細胞經(jīng)過基因修飾改造，成為CAR-T細胞，再進行擴增。大約幾周后，患者再到醫(yī)療中心，將體外生產(chǎn)的CAR-T細胞回輸?shù)襟w內(nèi)，發(fā)揮治療作用。

體內(nèi)CAR-T療法提供了一種誘人的簡單替代方案：利用慢病毒載體或者LNP-RNA技術將CAR的“遺傳指令”直接遞送到患者體內(nèi)，讓CAR-T細胞在患者體內(nèi)直接產(chǎn)生。與體外生成CAR-T相比，體內(nèi)CAR-T治療患者無需清淋（保留了患者的免疫系統(tǒng)，提升了安全性）、生產(chǎn)更簡單、現(xiàn)貨、治療流程簡化?！皳碛幸环N真正現(xiàn)貨型藥物，就像可以在門診使用的產(chǎn)品一樣，是我們的夢想?！盋apstan的Haig Aghajanian說道。

就遞送而言，現(xiàn)在有兩種主要的技術在爭奪先發(fā)優(yōu)勢：一種是永久的，一種是暫時的。前者借鑒體外生成CAR-T，采用慢病毒載體，支持持久的CAR基因表達，尤其是用于癌癥治療；后者處于發(fā)展早期，利用LNP遞送編碼CAR的RNA，表現(xiàn)為相對短暫的CAR表達，對于自免疾病，安全性更高。

吉利德/Kite全球研究主管Priti Hegde表示：“就概念驗證而言，慢病毒載體更加‘穩(wěn)健’，但我們也非常熱衷于探索LNP平臺?！?/p>

對于腫瘤學資深人士來說，體內(nèi)CAR-T療法一個重要優(yōu)勢在于可擴展性和可及性。Umoja的聯(lián)合創(chuàng)始人、CTO Ryan Crisman曾幫助將體外生成CAR-T細胞療法Breyanzi推向市場，他表示，盡管有效，但只有大約20%的病人真正得到了這種救命藥。

EsoBiotec（被AZ收購）、Interius（被吉利德收購）、Umoja、Kelonia、Exuma等體內(nèi)CAR-T先驅(qū)公司專注于慢病毒技術路線。EsoBiotec創(chuàng)始人、CEO JP Latere認為，體內(nèi)生成CAR-T的挑戰(zhàn)是如何特異性地轉導足夠的T細胞，并以盡可能高的效率。

“最終，希望生產(chǎn)出一種盡可能與體外生成CAR產(chǎn)品相似的體內(nèi)CAR產(chǎn)品?！彼f。Crisman對此表示贊同：“從腫瘤學的角度來看，慢病毒載體是一種非常好的方法，因為它們具有穩(wěn)定的整合性和非常好的持久性。”

不過，持久性并不是沒有“壞處”。整合慢病毒載體會帶來插入突變和繼發(fā)性惡性腫瘤的潛在風險。為了減少這種可能性，最新一代的慢病毒被廣泛改造。

Capstan（被艾伯維收購）、Immorna（嘉晨西海）、Aera Therapeutics、Stylus Medicine等公司正在開發(fā)基于LNP-mRNA的體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品；Oma、Orbital（被BMS收購）、Strand Therapeutics等公司則正在探索基于環(huán)狀RNA的體內(nèi)CAR產(chǎn)品，環(huán)狀RNA被認為壽命更長，表達更高。

Capstan圍繞一種新的LNP平臺，專注于自免疾病。該平臺的關鍵創(chuàng)新包括一種核心脂質(zhì)（L829），專門設計用于避免肝臟攝取和快速降解；還包括一種偶聯(lián)anti-CDs mAb。Aghajanian補充說，用這種T細胞靶向抗體修飾納米顆粒“進一步減少了肝臟攝取” 。在食蟹猴體內(nèi)重復注射攜帶抗CD20 CAR mRNA的CD8靶向LNP，誘導了長達一個月的B細胞消耗，清除了記憶B細胞，并允許naive-dominant B細胞重建，這是風濕病學家夢寐以求的“免疫重置”。

對于將體內(nèi)CAR-T用于自免疾病治療，領域內(nèi)也存在一些觀點分歧。Aghajanian認為，早期、高水平的CAR表達就足夠了，且比長期CAR表達更安全；Latere則認為，CAR持久性表達依然是關鍵。

未來，脂質(zhì)化學將是優(yōu)化特異性遞送、降低免疫原性和和重新給藥的關鍵。Hegde直言不諱地說：“對于基于LNP的產(chǎn)品，公司必須顯示出在2-3周內(nèi)真正重復給藥的能力。如果產(chǎn)品半衰期很短……而且不能重復給藥，這將是一個問題。”Aghajanian樂觀地認為，Capstan的生物可降解脂質(zhì)和去靶向設計將允許真正的重復給藥。

投行William Blair的分析師Sam Corwin認為，該領域仍有持續(xù)并購活動的空間，預計會有更多的大型制藥公司進入體內(nèi)CAR-T賽道。

未來一個重要的關注點將是“大規(guī)模生產(chǎn)”。雖然基于LNP-mRNA的新冠疫苗已被證明可大規(guī)模生產(chǎn)，但抗體修飾的、特異性位點偶聯(lián)的靶向LNP是另一回事。“將抗體‘放在’LNP上的復雜性是完全不同的?！?Aghajanian說道。

慢病毒體內(nèi)CAR-T玩家面臨CMC挑戰(zhàn)（生產(chǎn)細胞株、高滴度純化、復制能力病毒檢測），但他們認為，總的來說，產(chǎn)品成本將大大低于定制的體外生產(chǎn)CAR-T細胞療法。

Latere稱EsoBiotec一直著眼于生產(chǎn)。公司以過去20年大規(guī)模生產(chǎn)的慢病毒載體——第三代水泡性口炎病毒糖蛋白（VSV-G）假型化自滅活（SIN）慢病毒載體為“起點”，仔細地對VSV-G進行誘變以縮小趨向性，并添加靶向T細胞受體（TCRαβ）的納米抗體（Vin）以進一步提高特異性，但始終注意保持可擴展性。

目前整體而言，在體內(nèi)CAR-T賽道，市場的行動速度快于數(shù)據(jù)的產(chǎn)生速度，不過數(shù)據(jù)也正在快速誕生。Corwin認為，明年將獲得一些關鍵問題更多的回答：1）不進行清淋，整合病毒載體的持久性能否達到體外生成CAR-T水平？2）靶向LNP能夠在幾天后安全地重復給藥嗎？3）肝臟和脾臟在實際生產(chǎn)中真的去靶向化了嗎？。她說：“如果數(shù)據(jù)積極，我們將看到大型制藥公司繼續(xù)進行投資和收購活動。我們期待在接近2030年時，有體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化?！?/p>

備注：本文參考自Nature Biotechnology題為“In vivo CAR-Ts captivate big pharma”的報道。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41587-025-02955-8

[2]https://www.stylusmedicine.com/-news

[3]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2509522

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