編者按：多肽藥物已成為治療多種疾病的重要手段，擁有廣闊的研發(fā)與臨床應(yīng)用前景。2025年以來，這類藥物也在癌癥、代謝性疾病、心血管疾病、罕見病等多個(gè)疾病治療領(lǐng)域迎來一系列新進(jìn)展，為患者帶來新的治療希望。為更好地滿足全球合作伙伴在多肽藥物研發(fā)方面的需求，藥明康德旗下WuXi TIDES圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺(tái)，提供包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)物的合成服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個(gè)階段。本文將回顧2025年多肽藥物在心血管疾病領(lǐng)域取得的部分重要進(jìn)展。

近二十年來，多肽新藥研發(fā)領(lǐng)域蓬勃發(fā)展。目前，全球已有約100款多肽藥物獲批上市，覆蓋糖尿病、肥胖癥、癌癥及罕見疾病等多個(gè)領(lǐng)域，為患者帶來了全新的治療策略。

與此同時(shí)，全球范圍內(nèi)還有上百項(xiàng)多肽類新藥研發(fā)管線處于積極的臨床研究階段，適應(yīng)癥涉及癌癥、代謝性疾病、心血管疾病、罕見病等多個(gè)疾病治療領(lǐng)域。本文將回顧2025年多肽藥物在心血管疾病領(lǐng)域取得的部分重要進(jìn)展。

GLP-1類多肽療法繼續(xù)在心血管疾病適應(yīng)癥上取得新突破：比如：11月，學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了司美格魯肽的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)SELECT的預(yù)設(shè)分析結(jié)果。結(jié)果顯示，在不同基線體重和腰圍水平的患者中，司美格魯肽的心血管保護(hù)作用高度一致，未見異質(zhì)性。該研究結(jié)果提示，中心性肥胖的減少可能有助于司美格魯肽的心血管獲益。同時(shí)，大部分心血管保護(hù)作用是通過獨(dú)立于脂肪減少的其他機(jī)制實(shí)現(xiàn)的——研究者推測(cè)，其中的作用可能包括直接改善內(nèi)皮功能、抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)、降低血壓與血脂等。今年10月，諾和諾德（Novo Nordisk）宣布，美國FDA已批準(zhǔn)Rybelsus（口服司美格魯肽），用于降低2型糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)成人患者發(fā)生重大不良心血管事件（MACE，即心血管死亡、心臟病發(fā)作或中風(fēng)）的風(fēng)險(xiǎn)，無論其是否有既往心血管事件。根據(jù)新聞稿，此次獲批使Rybelsus成為首款可降低2型糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)成人患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)的口服GLP-1藥物。8月，禮來（Eli Lilly and Company）也公布了其GIP/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑Mounjaro（tirzepatide），在2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病成人患者中的療效。與活性對(duì)照組相比，Mounjaro將心血管死亡、心?；蛑酗L(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)降低了8%，達(dá)成非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。

除了GLP-1類多肽療法，還有針對(duì)多種創(chuàng)新靶點(diǎn)的多肽新藥在心血管疾病領(lǐng)域取得新進(jìn)展，比如：

11月，默沙東（MSD）宣布在美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）科學(xué)年會(huì)上首次公布了關(guān)鍵3期CORALreef Lipids和關(guān)鍵3期CORALreef HeFH的試驗(yàn)結(jié)果。研究表明，每日一次口服的在研PCSK9口服多肽抑制劑enlicitide decanoate有望幫助滿足動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）及雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH) 患者的未盡之需，以應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的心血管疾病負(fù)擔(dān)。其中，CORALreef HeFH研究結(jié)果已同步發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(

JAMA

7月，Corteria Pharmaceuticals宣布，基于積極的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果，正式啟動(dòng)其CRF2多肽激動(dòng)劑COR-1167用于心力衰竭病情惡化患者的2期臨床試驗(yàn)。1期數(shù)據(jù)顯示，COR-1167在健康志愿者和慢性心力衰竭患者中總體安全且耐受性良好。單次給藥后，能夠明確激活促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體2（CRF2）靶點(diǎn)，改善多項(xiàng)心功能參數(shù)，且未對(duì)血壓產(chǎn)生不良影響。CRF2是一種廣泛表達(dá)于心血管、腎臟和代謝系統(tǒng)的質(zhì)膜受體。在心衰患者和臨床前心衰模型的概念驗(yàn)證研究中，CRF2激動(dòng)劑可以發(fā)揮：改善心功能，減少肺充血、在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的基礎(chǔ)上促進(jìn)利尿/鈉尿等作用機(jī)制。

2月，醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》及其子刊《柳葉刀-神經(jīng)學(xué)》連發(fā)3篇多肽藥物nerinetide相關(guān)研究，從三篇研究的結(jié)果來看，癥狀發(fā)作后3小時(shí)內(nèi)接受靜脈溶栓和/或血管內(nèi)血栓切除術(shù)的急性缺血性卒中患者或可從nerinetide治療中獲益，且未增加不良事件發(fā)生率。Nerinetide是一種用于急性缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)藥物，其可干擾突觸后密度蛋白95（PSD-95），目前認(rèn)為PSD-95蛋白-蛋白相互作用促發(fā)了腦缺血時(shí)的興奮毒性細(xì)胞死亡。

通過公開渠道梳理，全球范圍內(nèi)有數(shù)十項(xiàng)多肽療法創(chuàng)新管線正在針對(duì)心血管系統(tǒng)疾病適應(yīng)癥開展臨床研究。這些創(chuàng)新療法的靶點(diǎn)涵蓋GCG、GLP-1、GIP、C3、MC1R、PCSK9、AMYR、CTR、DLG4、NTRK2、CRHR2、FPR2、NPR1等等，適應(yīng)癥涉及高膽固醇血癥、心力衰竭、急性缺血性卒中、高血壓等等。

除了上述進(jìn)展，2025年以來還有其他多肽療法在心血管疾病適應(yīng)癥領(lǐng)域迎來新進(jìn)展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺(tái)賦能多肽療法創(chuàng)新，加速惠及患者

盡管前景可期，多肽藥物在臨床應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括穩(wěn)定性低、膜滲透性差，體內(nèi)清除速度快、口服生物利用度有限等。因此需要對(duì)多肽骨架的化學(xué)修飾以及環(huán)化等策略來提升藥物特征。同時(shí)，與傳統(tǒng)小分子藥物相比，多肽藥物更為復(fù)雜，需要滿足諸如非天然氨基酸合成、肽庫合成、偶聯(lián)化合物合成、放大生產(chǎn)工藝研發(fā)以及多肽制劑開發(fā)等方面的多種需求。

為更好地滿足全球合作伙伴在多肽藥物研發(fā)方面的需求，藥明康德旗下WuXi TIDES圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺(tái)，提供包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)物的合成服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個(gè)階段。

比如，WuXi TIDES多肽團(tuán)隊(duì)擁有豐富的復(fù)雜肽合成經(jīng)驗(yàn)，在環(huán)化策略上，可采用多種策略合成雙環(huán)肽和三環(huán)肽，包括單/雙/三硫醚鍵環(huán)化、硫硫鍵環(huán)化、點(diǎn)擊環(huán)化、內(nèi)酯環(huán)化、內(nèi)酰胺環(huán)化和烯烴復(fù)分解環(huán)化等；在合成能力上，具備N-烷基取代、骨架修飾、殘基插入和非標(biāo)準(zhǔn)連接子合成等專業(yè)能力，有效支持多肽藥物的結(jié)構(gòu)活性探索。

化學(xué)合成能力之外，WuXi TIDES還可賦能多肽藥物從臨床前到商業(yè)化階段的口服和注射制劑的開發(fā)和生產(chǎn)。口服制劑平臺(tái)支持包括片劑、膠囊、脂質(zhì)體、粉末、顆粒和口服液等各類劑型的開發(fā)和生產(chǎn)；注射劑平臺(tái)則支持多種劑型和灌裝形式的無菌制劑生產(chǎn)。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，憑借一體化、端到端CRDMO模式，持續(xù)助力全球合作伙伴充分發(fā)揮多肽療法的潛力，為患者帶來更多創(chuàng)新療法。

參考資料：

[1]同行致遠(yuǎn) | 精準(zhǔn)抗癌的新模式！一體化平臺(tái)助力多肽藥物開發(fā) | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650115964&idx=1&sn=8ac868f5c6dcbcc1b6a9e8246e13765d&chksm=83ebb6f26e1cbdc02604aa85e60d634afd49262f79b5f07b9f3a560b5fc4edbaa97b87d532ed

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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