2025年12月13日，美國(guó)弗吉尼亞理工大學(xué)Michelle H Theus在Brain, Behavior, and Immunity發(fā)表：TNF-mediated hilar interneuron loss and aberrant granule cell migration are associated with chronic cognitive deficits following TBI，揭示了腫瘤壞死因子（TNF）介導(dǎo)的門(mén)區(qū)中間神經(jīng)元丟失和顆粒細(xì)胞異常遷移，與創(chuàng)傷性腦損傷后出現(xiàn)的慢性認(rèn)知功能障礙相關(guān)。

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）常導(dǎo)致長(zhǎng)期認(rèn)知障礙，影響全球數(shù)百萬(wàn)人。新研究發(fā)現(xiàn)，TBI后大腦齒狀回門(mén)區(qū)發(fā)生關(guān)鍵病理改變。行為學(xué)上，動(dòng)物表現(xiàn)出慢性空間記憶缺陷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力下降，伴隨短暫的焦慮減輕。研究還發(fā)現(xiàn)，受損的抑制性神經(jīng)元差異性表達(dá)TNF受體TNFR1和TNFR2，提示TNF信號(hào)通路在神經(jīng)元丟失中起關(guān)鍵作用；更重要的是，全身給予抗TNF-α單克隆抗體可顯著減輕炎癥、保護(hù)門(mén)區(qū)中間神經(jīng)元。結(jié)果表明，TNF-TNFR信號(hào)驅(qū)動(dòng)的抑制性神經(jīng)元丟失和顆粒細(xì)胞遷移異常，可能是TBI后興奮性毒性及慢性認(rèn)知功能障礙的重要機(jī)制。

圖一 TBI后炎癥的時(shí)空動(dòng)態(tài)

在TBI的亞急性期和慢性期，腦內(nèi)蛋白質(zhì)變化如何隨時(shí)間演變、并與血漿生物標(biāo)志物及行為改變相關(guān)，仍不完全清楚。為此，作者在可控皮質(zhì)撞擊（CCI）模型中對(duì)海馬、皮層和血漿中的細(xì)胞因子進(jìn)行了縱向檢測(cè)。

結(jié)果：

傷后7天，損傷側(cè)皮層中多種促炎因子（如MIP-1β、MCP-1、MIG、TNF-α和M-CSF）顯著升高，主要與單核細(xì)胞招募有關(guān)；而對(duì)側(cè)半球則表現(xiàn)為MIG、IP-10、GM-CSF和Rantes上升。與此同時(shí)，抗炎或修復(fù)相關(guān)因子（如IL-10、IL-13、VEGF等）反而下降。到了傷后120天，損傷側(cè)皮層中的TNF-α、IL-2等促炎因子轉(zhuǎn)為下調(diào)，血漿中的MCP-1、MIP-1β等也明顯減少，提示慢性期可能啟動(dòng)了代償性的抗炎機(jī)制。相比之下，對(duì)側(cè)半球和血漿在早期變化較小?？傮w來(lái)看，TBI后的炎癥反應(yīng)具有明顯的時(shí)間動(dòng)態(tài)性、腦區(qū)特異性：早期以局部促炎為主，后期則轉(zhuǎn)向系統(tǒng)性抑制。

圖二 齒狀回中間神經(jīng)元亞群的定量分析

接下來(lái)，作者評(píng)估了門(mén)區(qū)的中間神經(jīng)元亞型以評(píng)估哪些群體可能對(duì)CCI損傷特別敏感。

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結(jié)果：

觀察到與假手術(shù)組相比，在損傷后7天和120天，表達(dá)reelin和生長(zhǎng)抑素（SST）的中間神經(jīng)元數(shù)量均顯著減少。而在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，表達(dá)PV的中間神經(jīng)元胞體數(shù)量均未發(fā)生明顯變化。盡管PV陽(yáng)性胞體數(shù)量保持穩(wěn)定，但其在分子層中的樹(shù)突覆蓋范圍在7天和120天均顯著增加，提示可能存在興奮性毒性介導(dǎo)的籃狀細(xì)胞重構(gòu)。這些結(jié)果表明，CCI損傷選擇性地耗竭了表達(dá)reelin和SST的門(mén)區(qū)中間神經(jīng)元，而保留了PV陽(yáng)性神經(jīng)元的胞體，同時(shí)誘導(dǎo)了齒狀回分子層中PV陽(yáng)性神經(jīng)元樹(shù)突分支的代償性增加。

圖三 創(chuàng)傷性腦損傷后，空間記憶和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估行為出現(xiàn)慢性損害

為了探究海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的慢性改變是否與認(rèn)知和行為缺陷相關(guān)，作者進(jìn)行了一系列行為學(xué)測(cè)試，在多個(gè)損傷后時(shí)間點(diǎn)對(duì)CCI模型小鼠和假手術(shù)小鼠進(jìn)行了評(píng)估。

結(jié)果：

空間記憶通過(guò)物體位置任務(wù)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)新位置物體的偏好指數(shù)越高，表明空間記憶能力越強(qiáng)。觀察到與假手術(shù)組相比，CCI小鼠在損傷后90天和120天均表現(xiàn)出顯著的空間記憶障礙。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估行為通過(guò)在高架十字迷宮探索過(guò)程中出現(xiàn)的伸展-注視姿勢(shì)所占百分比來(lái)衡量，進(jìn)入致焦慮區(qū)域時(shí)伸展-注視姿勢(shì)次數(shù)越多，表明風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力完好。結(jié)果顯示，CCI小鼠在損傷后30至120天進(jìn)入中心區(qū)域前的伸展-注視姿勢(shì)次數(shù)顯著少于假手術(shù)組，提示其沖動(dòng)性增強(qiáng)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略受損。焦慮樣行為通過(guò)高架十字迷宮和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。CCI小鼠在閉臂與開(kāi)臂停留時(shí)間、進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)等方面與假手術(shù)組均無(wú)顯著差異。此外，CCI小鼠在損傷后30天表現(xiàn)出短暫的趨壁行為減少，即在致焦慮區(qū)域停留時(shí)間多于假手術(shù)組。這種焦慮行為的暫時(shí)性降低可能進(jìn)一步表明CCI小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的沖動(dòng)性和冒險(xiǎn)行為。這些結(jié)果表明，CCI誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)慢性重塑在功能上表現(xiàn)為進(jìn)行性的空間記憶障礙和沖動(dòng)性增強(qiáng)，凸顯了所觀察到的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)改變所帶來(lái)的行為后果。

圖四 抗TNF-α治療保護(hù)TBI后海馬抑制性神經(jīng)元

鑒于CCI損傷后TNF-α升高且GAD1陽(yáng)性抑制性神經(jīng)元上TNFR1表達(dá)增加，作者在損傷后立即和第5天給予抗TNF-α抗體或?qū)φ誌gG。

結(jié)果：

抗TNF-α治療顯著縮小皮質(zhì)損傷體積，并在傷后7天有效保護(hù)了門(mén)區(qū)易損的抑制性神經(jīng)元（NeuN?/Prox1?），而假手術(shù)組或?qū)?cè)半球無(wú)明顯變化。此外，該治療還抑制了齒狀回PV陽(yáng)性神經(jīng)元異常的樹(shù)突分支。細(xì)胞因子檢測(cè)顯示，海馬中多種促炎因子（主要來(lái)自單核/巨噬細(xì)胞）顯著下降，關(guān)鍵炎癥通路（如TNF、NF-κB、JAK-STAT等）也被抑制。總之，阻斷TNF-α可減輕慢性神經(jīng)炎癥，保護(hù)海馬關(guān)鍵神經(jīng)元，緩解繼發(fā)性腦損傷。

綜上所述，TNF-TNFR信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)門(mén)區(qū)中間神經(jīng)元丟失，是TBI后慢性認(rèn)知障礙的關(guān)鍵機(jī)制，靶向抑制TNF-α有望成為有效治療策略。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106216

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