阿爾茨海默?。ˋD）是全球最主要的癡呆癥類型，目前已影響超 5000 萬(wàn)人，隨著人口老齡化加劇，它正成為重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。這種疾病的核心病理特征是大腦中 β 淀粉樣蛋白（Aβ）異常聚集形成斑塊，以及 tau 蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能衰退。

盡管近年來(lái)靶向 Aβ 的單克隆抗體藥物（如 lecanemab、donanemab）已獲批上市，但它們療效有限，不僅價(jià)格高昂，還可能引發(fā)淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）等副作用，讓許多患者難以負(fù)擔(dān)和耐受。因此，開發(fā)安全、低成本、易獲取的治療方案，成為全球科研界的迫切需求。

發(fā)表于《Neurochemistry International》期刊的一項(xiàng)新研究，為 AD 治療帶來(lái)了突破性希望：近畿大學(xué)及合作機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，口服精氨酸—— 一種天然存在的氨基酸，同時(shí)也是臨床認(rèn)可的安全化學(xué)伴侶，能顯著抑制 Aβ 聚集，減輕其毒性作用，在多種 AD 動(dòng)物模型中展現(xiàn)出強(qiáng)效的神經(jīng)保護(hù)效果。

該研究由近畿大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科的藤井佳奈子、永井良隆教授，以及近畿大學(xué)生命科學(xué)研究所的竹內(nèi)俊秀副教授共同領(lǐng)導(dǎo)，其核心優(yōu)勢(shì)在于精氨酸的安全性和可及性，為 AD 治療的快速臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了精氨酸的抗 Aβ 聚集能力。他們將 Aβ42 肽段在 37℃下孵育，發(fā)現(xiàn)隨著孵育時(shí)間延長(zhǎng)，Aβ42 會(huì)逐漸聚集，而精氨酸能以濃度依賴的方式抑制這一過(guò)程——當(dāng)精氨酸濃度達(dá)到 1mM 時(shí)，Aβ42 聚集量減少 80%，效果媲美已知的抗聚集分子 EGCG。電鏡觀察進(jìn)一步顯示，未經(jīng)處理的 Aβ42 會(huì)形成長(zhǎng)纖維狀聚集物，而精氨酸處理后，這些纖維明顯縮短、斷裂，難以形成具有毒性的淀粉樣結(jié)構(gòu)，直接證明了精氨酸對(duì) Aβ 聚集的抑制作用。

基于體外實(shí)驗(yàn)的積極結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)在兩種經(jīng)典 AD 模型中進(jìn)行了體內(nèi)驗(yàn)證。第一種是表達(dá)帶 Arctic (北極家族性)突變（E22G）Aβ42 的果蠅模型，這種突變會(huì)導(dǎo)致 Aβ42 更易聚集，進(jìn)而引發(fā)果蠅眼部組織損傷和眼萎縮。

口服給予精氨酸后，果蠅幼蟲眼盤內(nèi)的 Aβ42 沉積劑量依賴地減少，且不影響 Aβ42 轉(zhuǎn)基因的表達(dá)；成年果蠅的眼部萎縮癥狀也得到顯著改善，10mM 和 30mM 劑量的精氨酸能有效維持眼部正常大小，證明精氨酸能在體內(nèi)抑制 Aβ 聚集并減輕其毒性。

第二種是更貼近人類 AD 病理的 AppNL-G-F 基因敲入小鼠模型，這些小鼠攜帶瑞典、北極、Beyreuther/Iberian 三個(gè)家族性 AD 突變，會(huì)隨年齡增長(zhǎng)自然出現(xiàn) Aβ 斑塊沉積和行為異常。研究人員從小鼠 5 周齡開始，在飲用水中添加 6% 精氨酸（人體等效劑量約 940mg/kg/天，約為日本臨床獲批最大劑量的兩倍，且已證實(shí)對(duì)野生型小鼠無(wú)不良影響），持續(xù)給藥至 6 個(gè)月和 9 個(gè)月。

結(jié)果顯示，6 個(gè)月時(shí)，精氨酸處理組小鼠的大腦皮層和海馬區(qū)——AD 病理?yè)p傷最嚴(yán)重的區(qū)域，Aβ 斑塊的數(shù)量和面積均顯著減少，尤其是致密核心斑塊（淀粉樣聚集的成熟形式）減少更為明顯；生化分析表明，大腦中不溶性 Aβ42（具有強(qiáng)毒性的聚集形式）水平大幅降低，而可溶性 Aβ42 無(wú)明顯變化，說(shuō)明精氨酸主要抑制 Aβ 的聚集過(guò)程，而非影響其產(chǎn)生。

更令人振奮的是，精氨酸的益處不止于減少 Aβ 沉積。在 9 個(gè)月大的 AppNL-G-F 小鼠中，接受精氨酸治療的小鼠在 Y 迷宮測(cè)試中表現(xiàn)更佳，自發(fā)活動(dòng)的總距離和臂進(jìn)入次數(shù)明顯增加，行為異常得到改善；同時(shí)，大腦中與神經(jīng)炎癥相關(guān)的促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、TNF）基因表達(dá)水平顯著降低——神經(jīng)炎癥是 AD 進(jìn)展的關(guān)鍵推手，能加劇神經(jīng)元損傷，這一發(fā)現(xiàn)表明精氨酸還具有抗炎作用，能全面改善 Aβ 介導(dǎo)的神經(jīng)病理表型。

值得強(qiáng)調(diào)的是，精氨酸并非全新化合物，它已在臨床上用于治療尿素循環(huán)缺陷、線粒體肌病等疾病，且在脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 6 型（SCA6）的 2 期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的安全性和潛在療效。作為化學(xué)伴侶，精氨酸還能抑制多聚谷氨酰胺蛋白、α-突觸核蛋白等多種易錯(cuò)誤折疊蛋白的聚集，意味著它不僅對(duì) AD 有治療潛力，還可能適用于帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化等多種神經(jīng)退行性疾病。

研究人員同時(shí)提醒，實(shí)驗(yàn)中使用的精氨酸劑量和給藥方案是為科研設(shè)計(jì)的，與市面上的膳食補(bǔ)充劑不同，不能直接替代治療；且目前研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，AppNL-G-F 小鼠未完全復(fù)刻人類 AD 的所有病理特征（如 tau 纏結(jié)和明顯神經(jīng)元丟失）， 散發(fā)性 AD 患者是否能獲得同樣效果，還需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。但鑒于精氨酸口服方便、成本低廉、安全性高且具有良好的腦滲透性，它有望繞過(guò)傳統(tǒng)藥物開發(fā)的早期障礙，快速進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段。

這項(xiàng)研究通過(guò)藥物重定位策略，為 AD 治療提供了一種經(jīng)濟(jì)有效、易于大規(guī)模推廣的新方向。它不僅深化了我們對(duì) Aβ 聚集機(jī)制的理解，更讓全球數(shù)千萬(wàn) AD 患者看到了低成本治療的希望。未來(lái)，隨著臨床研究的推進(jìn)，精氨酸有望成為 AD 預(yù)防和治療的重要選擇，甚至為其他蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊相關(guān)疾病的治療提供借鑒，真正實(shí)現(xiàn) “老藥新用” 的臨床價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

Kanako Fujii et al, Oral administration of arginine suppresses Aβ pathology in animal models of Alzheimer's disease. Neurochemistry International, 2025; 191: 106082 DOI: 10.1016/j.neuint.2025.106082.

撰文 | 生物谷

編輯 | 目兮

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