編者按：偶聯(lián)藥物是一種新興的治療模式，其核心在于將高選擇性的靶向載體與高效藥物載荷相結(jié)合，以實現(xiàn)“精準遞送、靶向釋放”的目標。近年來，隨著靶向載體類型的拓展、偶聯(lián)技術(shù)的進步以及有效載荷的不斷豐富，偶聯(lián)藥物已在癌癥、感染、自身免疫及代謝疾病等多個領域展現(xiàn)出廣闊的應用前景。本文將聚焦探索連接子和藥物載荷部分的結(jié)構(gòu)與功能。藥明康德在化學業(yè)務上的豐富經(jīng)驗為開發(fā)這類新一代療法打下堅實的基礎，公司旗下WuXi TIDES全面的平臺能力可為復雜的偶聯(lián)藥物提供一體化解決方案。

偶聯(lián)藥物通常包括三個核心部分：識別靶點的靶向分子、連接子（linker）以及藥物載荷（payload），三者協(xié)同作用，實現(xiàn)疾病部位的高效識別、穩(wěn)定運輸與載荷的選擇性釋放，從而顯著提升治療指數(shù)，同時降低全身毒性。全球已有多款使用單克隆抗體、多肽作為靶向分子的偶聯(lián)藥物獲批上市。此外，近年來，以小分子或寡核苷酸作為靶向配體的新一代偶聯(lián)藥物正在快速發(fā)展，連接子及載荷的設計也呈現(xiàn)出多樣化趨勢。

連接子：平衡藥物療效與安全性的關鍵環(huán)節(jié)

作為靶向載體與藥物載荷之間的“橋梁”，連接子在調(diào)控藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性和活性釋放中起著決定性作用。理想的連接子需要在血液循環(huán)中保持高度穩(wěn)定；同時，又能在抵達靶點后，響應特定微環(huán)境信號（如pH變化、特定蛋白酶或還原條件）而被精準切斷，從而高效釋放活性藥物。

根據(jù)裂解特性，連接子主要分為可裂解型與不可裂解型兩大類。其中，可裂解型連接子可進一步依據(jù)其裂解條件，細分為酸可裂解型、酶可裂解型及還原可裂解型等多種類型。

▲不同類型的連接子（圖片來源：參考資料[1]）

不可裂解型連接子具有較高的血液循環(huán)穩(wěn)定性，有助于降低脫靶效應。其藥物釋放依賴于細胞將整個偶聯(lián)藥物內(nèi)吞后，通過細胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解過程實現(xiàn)。然而，此類連接子構(gòu)建的藥物可能在連接子斷裂前，其他結(jié)構(gòu)先發(fā)生裂解，從而產(chǎn)生非預期的代謝產(chǎn)物。

酸可裂解型連接子主要包括腙和碳酸酯兩類結(jié)構(gòu)。它們能在酸性腫瘤微環(huán)境或細胞內(nèi)體、溶酶體中被特異性裂解，而在中性血液循環(huán)環(huán)境中保持相對穩(wěn)定。這類連接子可促進藥物載荷在腫瘤部位的釋放，但其在血漿中的穩(wěn)定性相對有限，可能導致藥物過早釋放并引發(fā)毒副作用。

腫瘤微環(huán)境中的谷胱甘肽（GSH）水平通常為正常細胞的4倍，這一特性為可還原型二硫鍵連接子的應用提供了基礎。該類連接子可在高GSH濃度的腫瘤微環(huán)境中實現(xiàn)可控的藥物釋放。

酶可裂解型連接子可被腫瘤微環(huán)境或溶酶體中高表達的特定酶（如基質(zhì)金屬蛋白酶MMP和組織蛋白酶B）選擇性降解。由于某些蛋白酶在細胞外或血液循環(huán)中活性較低，基于此類連接子的偶聯(lián)藥物能在循環(huán)系統(tǒng)中保持較好的穩(wěn)定性。

總體而言，連接子的優(yōu)化設計是平衡偶聯(lián)藥物療效與安全性的核心環(huán)節(jié)，直接影響偶聯(lián)藥物的體內(nèi)半衰期、靶向選擇性及藥效持續(xù)時間。在選擇連接子時，需綜合考慮多因素：包括其與靶向配體及藥物載荷的連接難易度、對配體-受體親和力的影響、對載荷理化性質(zhì)的改變，以及偶聯(lián)位點能否確保藥物的有效與特異性釋放等。

▲不同偶聯(lián)藥物類型（圖片來源：參考資料[2]）

藥物載荷：決定療效的“功能單元”

藥物載荷作為偶聯(lián)藥物的核心功能單元，通常為具備高效細胞毒性或生物活性的分子，旨在靶點處發(fā)揮治療作用。根據(jù)不同的治療目的，偶聯(lián)藥物可搭載多種類型的載荷，主要包括：

細胞毒性藥物：如紫杉醇衍生物、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、微管抑制劑等，這類載荷主要用于癌癥治療。

放射性同位素：可與靶向配體偶聯(lián)，形成用于治療的靶向藥物或用于診斷的成像試劑。例如，Ga-68 DOTATOC由放射性同位素鎵-68和生長抑素類似物DOTATOC偶聯(lián)生成，已經(jīng)獲得FDA的批準作為正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）的放射性顯影劑，用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷。諾華（Novartis）開發(fā)的放射性配體療法Lutathera（Lu-177 dotatate）已經(jīng)獲FDA批準用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。該公司另一款放射性配體療法Pluvicto（Lu-177 vipivotide tetraxetan）也已獲批治療去勢抵抗性前列腺癌患者。

此外，偶聯(lián)藥物的載荷還可包括靶向特定信號通路的小分子抑制劑或調(diào)節(jié)劑，以及寡核苷酸、多肽等創(chuàng)新生物活性分子。這些多樣化的載荷類型進一步拓展了偶聯(lián)藥物在癌癥治療、抗感染及診療一體化等方面的應用潛力。

通過合理匹配載荷類型與釋放機制，偶聯(lián)藥物能夠?qū)崿F(xiàn)在靶點組織的高效積聚與精準殺傷，為多種難治性疾病提供了新的治療方向。然而，此類療法復雜的化學合成過程也給其開發(fā)帶來了重大挑戰(zhàn)。

一體化平臺賦能偶聯(lián)藥物開發(fā)

藥明康德在化學業(yè)務上的豐富經(jīng)驗為開發(fā)這類新一代療法打下堅實的基礎。藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了一體化、端到端的CRDMO平臺，為全球合作伙伴開發(fā)寡核苷酸、多肽藥物及相關化學偶聯(lián)物（TIDES藥物）提供高效、靈活和高質(zhì)量解決方案。在多肽偶聯(lián)藥物開發(fā)方面，其全面的多肽平臺結(jié)合了小分子化學能力，支持多肽-毒素、多肽-金屬、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶聯(lián)藥物等偶聯(lián)藥物的開發(fā)。WuXi TIDES的一體化平臺讓多個團隊能夠并行攻關，密切合作，顯著提高項目推進速度。

通過兼顧“精準靶向”與“有效治療”，偶聯(lián)藥物為新藥研發(fā)帶來了全新思路。豐富的配體、連接子與載荷選擇不僅提升了組織特異性，還拓展了藥物類型與適應癥的邊界。未來，WuXi TIDES將繼續(xù)依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，支持合作伙伴推進化學偶聯(lián)藥物的研發(fā)，助力前沿科技轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1] Wang et al., (2025) Current progress and remaining challenges of peptide–drug conjugates (PDCs): next generation of antibody-drug conjugates (ADCs)? Journal of Nanobiotechnology, https://doi.org/10.1186/s12951-025-03277-2

[2] Guo et al., (2024). Advances in peptide-based drug delivery systems. Heliyon, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e26009

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