酯、硫酯和大環(huán)內(nèi)酯是有機(jī)合成中的基本結(jié)構(gòu)單元，不僅是?；D(zhuǎn)移過程的關(guān)鍵中間體，還在生物活性分子、農(nóng)用化學(xué)品和先進(jìn)材料中發(fā)揮重要作用，因此其制備方法的創(chuàng)新一直備受關(guān)注。

酰氟作為穩(wěn)定的?；D(zhuǎn)移試劑重新受到關(guān)注，其穩(wěn)定性優(yōu)于酰氯、反應(yīng)活性高于酸酐，是選擇性酰化的理想選擇。但現(xiàn)有酰氟生成方法（如氰尿酰氟、二乙胺基三氟化硫（DAST）、氟化硫酰（SO?F?）等）具有強(qiáng)腐蝕性、價(jià)格昂貴，且需原位合成或?qū)Ｓ迷O(shè)備進(jìn)行安全操作。作者團(tuán)隊(duì)此前首次將 TFPN 用作無外消旋化的肽合成偶聯(lián)試劑，通過瞬時(shí)酰氟中間體實(shí)現(xiàn)反應(yīng)，該體系在溫和條件下對(duì)位阻胺表現(xiàn)出優(yōu)異反應(yīng)活性。

近期， Dou Zhang等人 開發(fā)了一種由3,4,5,6 - 四氟鄰苯二甲腈（TFPN）介導(dǎo)的酯化策略，可在極短反應(yīng)時(shí)間內(nèi)高效合成酯、硫酯和大環(huán)內(nèi)酯。該方法的核心是利用原位生成的酰氟作為瞬時(shí)中間體，從而規(guī)避了傳統(tǒng)活化物種存在的穩(wěn)定性限制。此方法對(duì)結(jié)構(gòu)多樣的底物表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性，包括能完全保留立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的手性分子。值得注意的是，利用該方案可高效構(gòu)建中環(huán)大環(huán)內(nèi)酯。該平臺(tái)操作簡便且具有可擴(kuò)展性，在生物活性分子的后期官能化、生物綴合以及聚合物化學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出實(shí)用的多功能性，凸顯了其廣泛的合成應(yīng)用價(jià)值。 【

Org. Chem. Front.

反應(yīng)條件優(yōu)化

研究以4 - 溴苯甲酸（1a）和4 - 甲氧基苯酚（2c）為模型底物，評(píng)估TFPN 介導(dǎo)的酯化反應(yīng)。最初直接一步反應(yīng)的酯產(chǎn)物收率較低；采用標(biāo)準(zhǔn)酰胺合成條件下的一鍋兩步法，未添加堿時(shí)反應(yīng) 60 分鐘，目標(biāo)酯收率為 56%。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)添加堿可顯著提高產(chǎn)物收率，在一鍋法中加入適量堿后，收率雖僅適度提升至 78%，但反應(yīng)時(shí)間從 60 分鐘大幅縮短至5 分鐘。

溶劑：通過系統(tǒng)的溶劑篩選，確定二甲基亞砜（DMSO）為最優(yōu)溶劑，使用 4 - 二甲胺基吡啶（DMAP）作為堿時(shí)，反應(yīng) 5 分鐘收率可達(dá) 95%；而使用二氯甲烷（DCM）、甲苯、乙腈（MeCN）、四氫呋喃（THF）等溶劑時(shí)，收率分別為 61%、23%、48%、43%，且反應(yīng)時(shí)間顯著延長。

堿：當(dāng)在DMSO 中室溫下使用1.2 當(dāng)量的N,N - 二異丙基乙胺（DIPEA）與 TFPN 搭配時(shí)，目標(biāo)酯收率達(dá)到 98%；若減少 DIPEA 用量至 0.21 當(dāng)量，收率降至 75%；使用 N - 甲基咪唑（NMI）、4 - 吡咯烷基吡啶（PPY）作為堿時(shí)，收率分別為 73%、92%。

底物適用范圍

羧酸衍生物的適用范圍：在優(yōu)化后的反應(yīng)條件下，研究探究了羧酸衍生物與3,4 - 二甲基苯酚（2ah）的?；磻?yīng)范圍。帶有給電子和吸電子取代基的芳香族羧酸均能在5-10 分鐘內(nèi)順利反應(yīng)，對(duì)應(yīng)的酯收率為 88%-99%（3a-3e）；酸敏感的縮醛保護(hù)基在反應(yīng)中保持完整，成功得到收率為 88% 的酯 3d；噻吩、吲哚、喹啉、噻唑衍生的雜環(huán)羧酸均具有兼容性，順利生成對(duì)應(yīng)產(chǎn)物（3f-3i）；α,β- 不飽和羧酸偶聯(lián)過程中未觀察到 Z/E 異構(gòu)體（3j）；脂肪族羧酸也表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性，酯 3k-3p 的收率為 82%-93%。

此外，與生物相關(guān)的羧酸類分子及藥物（包括丙磺舒 1e、非布司他 1i、布洛芬 1k、吲哚美辛 1l、舒林酸 1m、脫氫膽酸 1n）均能與 2ah 反應(yīng)，收率令人滿意；N - 保護(hù)苯丙氨酸（1o）轉(zhuǎn)化率優(yōu)異，且α- 立體中心保留度高（3o）；即使是位阻較大的底物（如 1 - 金剛烷羧酸 1p），雖反應(yīng)時(shí)間略有延長，但仍能獲得合理收率。該方法還可實(shí)現(xiàn)生物相關(guān)官能團(tuán)的官能化，包括熒光染料（香豆素 1q）和親和標(biāo)簽（生物素 1r），它們成功與酪氨酸和絲氨酸側(cè)鏈綴合，其中 3q 收率較低，原因是香豆素衍生的酰氟生成效率不高。

酚和醇衍生物的適用范圍：以4 - 溴苯甲酸（1a）為代表性底物，探究了酚和醇的反應(yīng)范圍。帶有給電子取代基（2b、2c、2i、2j）和吸電子取代基（2d-2h、2k-2n）的酚類均能高效酯化，目標(biāo)產(chǎn)物收率為 87%-99%；該反應(yīng)具有出色的可擴(kuò)展性，7.5 mmol 的 1a 在 10 分鐘內(nèi)可得到 2.17 g 酯 4i，收率 95%；即使是位阻較大的 2,4,6 - 三甲基苯酚（2j），也能在 5 分鐘內(nèi)完全轉(zhuǎn)化；萘酚（2o）、4 - 羥基吡啶（2p）、8 - 羥基喹啉（2q）均能高效參與反應(yīng)，收率優(yōu)異。

在 TFPN 介導(dǎo)的偶聯(lián)條件下，僅需1.5 當(dāng)量的醇，在5-10 分鐘內(nèi)即可實(shí)現(xiàn)定量轉(zhuǎn)化（4r-4ad）。雜環(huán)（2w）、雙鍵（2x）、三鍵（2y）均具有良好的兼容性；二級(jí)醇（如異丙醇 2z、環(huán)庚醇 2aa、薄荷醇 2ab）能高效轉(zhuǎn)化為目標(biāo)酯，收率優(yōu)異；全氟醇盡管親核性較低，但仍可作為有效底物，酯 4ac 和 4ad 收率優(yōu)異。值得注意的是，該方法可用于修飾復(fù)雜甾體底物，如膽固醇（2ae）和諾龍（2af），成功生成 4ae 和 4af（諾龍苯丙酸酯）；熒光標(biāo)簽 Solvent Red 23（2ag）與 1a 順利偶聯(lián)，生成功能化酯 4ag。

硫酯合成的適用范圍：帶有給電子和吸電子基團(tuán)的結(jié)構(gòu)多樣的硫酚（5a-5h）以及脂肪族硫醇（5i-5o），均能在10 分鐘內(nèi)高效轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫酯，收率為 85%-99%；對(duì)苯二甲酸等二元羧酸與硫醇反應(yīng)也能高效進(jìn)行，生成硫酯 6j，體現(xiàn)了該方案廣泛的底物范圍；烷基硫醇在室溫下具有良好的兼容性，轉(zhuǎn)化率優(yōu)異（6i-6p）；盡管存在位阻，二級(jí)硫醇（5m）和三級(jí)硫醇（5n）仍保持高反應(yīng)效率；生物相關(guān)硫醇（如半胱氨酸衍生物）反應(yīng)活性顯著，目標(biāo)硫酯 6o 和 6p 的收率分別為 93% 和 99%；由手性氨基酸合成的肽硫酯，經(jīng)手性高效液相色譜（HPLC）分析確認(rèn)，α- 立體中心完全保留構(gòu)型（6p）。

中、大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)：在乙腈（MeCN）中 70℃下使用PPY作為堿，可獲得收率滿意的大環(huán)內(nèi)酯化產(chǎn)物，且未觀察到二聚化現(xiàn)象。5-6 元內(nèi)酯反應(yīng)活性極高，分離收率約為 90%（8a-8c），推測這是由于有利的構(gòu)象限制；該方案成功擴(kuò)展至中環(huán)體系（7-11 元大環(huán)內(nèi)酯，8d-8h），無低聚化途徑的跡象；芳香族羧酸生成大環(huán)內(nèi)酯的收率為 81%-84%；相比之下，脂肪族底物效率較低，尤其是 α,β- 不飽和羧酸，反應(yīng) 40 小時(shí)后目標(biāo)產(chǎn)物收率僅為 47%（8h），這可能與產(chǎn)物的不穩(wěn)定性有關(guān)。

對(duì)于蓖麻油酸（7i）和 15 - 羥基十五烷酸（7j）的大尺寸大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)，在濃度為 3 mM 時(shí)觀察到二聚體副產(chǎn)物（8i′和 8j′）；當(dāng)濃度稀釋至 2 mM 時(shí)，僅生成分子內(nèi)環(huán)化產(chǎn)物（8i 和 8j），這表明濃度對(duì)反應(yīng)路徑至關(guān)重要：較高濃度有利于通過碰撞形成二聚體，而較低濃度則促進(jìn)分子內(nèi)環(huán)化。

作者開發(fā)了一種由TFPN 介導(dǎo)的統(tǒng)一平臺(tái)，通過羧酸的一鍋法連續(xù)活化和偶聯(lián)步驟，可高效制備酯、硫酯和大環(huán)內(nèi)酯。該策略利用原位生成的酰氟作為瞬時(shí)中間體，規(guī)避了傳統(tǒng)活性物種的不穩(wěn)定性和繁瑣純化過程，從而極大地?cái)U(kuò)展了兼容羧酸底物的范圍。此方法具有優(yōu)異的底物兼容性，可用于藥物候選物的多樣化修飾、生物綴合以及功能聚合物合成；能夠構(gòu)建位阻酯和硫酯，同時(shí)保留手性底物的立體化學(xué)完整性。此外，該方法的合成應(yīng)用價(jià)值通過結(jié)構(gòu)復(fù)雜分子的后期官能化以及高效合成 8-13 元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)得到了充分體現(xiàn)。

參考資料：A TFPN-mediated acyl fluoride platform: efficient synthesis of esters, thioesters, and macrolactones from carboxylic acids with diverse nucleophiles?；Dou Zhang, Peng Shen, Yao Zhang, Qiuyi Zheng, Jiahui Zhang, Chunyu Han, * Silin Xu* and Jinhua Yang *；

Org. Chem. Front.

,2025,12, 5414-5420。

• DO

• DOI

  https://doi.org/10.1039/D5QO00651A

• https://doi.org/10.1039/D5QO00651A