當(dāng)“抗癌利器”刺傷了肝臟

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的橫空出世，無疑是腫瘤治療領(lǐng)域的一場革命。無數(shù)晚期癌癥患者因此獲得了長期生存的希望，它就像是喚醒人體免疫部隊(duì)的“喚醒劑”，讓T細(xì)胞精準(zhǔn)識(shí)別并消滅癌細(xì)胞 。

然而，這把“抗癌利器”也有它的雙刃劍效應(yīng)。當(dāng)免疫系統(tǒng)被全面激活后，有時(shí)會(huì)敵我不分，誤傷自身正常組織，這就是所謂的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。其中，最讓醫(yī)生和患者頭疼的，就是ICI肝炎——肝臟成了免疫風(fēng)暴的“重災(zāi)區(qū)” 。

對(duì)于大部分輕中度肝炎，醫(yī)生會(huì)通過暫停免疫治療并使用**糖皮質(zhì)激素（俗稱激素）**來控制炎癥。激素是第一道防線，效果立竿見影 。

MMF在這場“救肝戰(zhàn)”中表現(xiàn)出色，但更大的難題才剛剛開始：藥效來了，肝臟保住了，這個(gè)“救肝藥”我們到底該什么時(shí)候、如何安全地撤離戰(zhàn)場？

一、關(guān)鍵的“黃金3天”：不是所有患者都能等到MMF

MMF之所以被選為第二線用藥，是因?yàn)樗兄?dú)特的優(yōu)勢(shì)。它能有效地抑制淋巴細(xì)胞增殖，快速平息免疫風(fēng)暴 。相比起其他藥物，MMF通常耐受性更好，起效更快，有研究顯示，服用MMF后，肝功能指標(biāo)（LFT）在兩周內(nèi)就開始好轉(zhuǎn) 。

但最關(guān)鍵的問題是：什么時(shí)候開始用MMF？

很多醫(yī)生和患者可能會(huì)想：既然激素是第一線，那就多等等看。

錯(cuò)！大錯(cuò)特錯(cuò)！

學(xué)術(shù)界的一項(xiàng)重要回顧研究揭示了一個(gè)令人警醒的“黃金窗口期” 。研究人員將使用MMF治療的患者分為“反應(yīng)良好組”和“反應(yīng)不佳組” 。他們發(fā)現(xiàn)，兩組之間只有一項(xiàng)指標(biāo)存在顯著差異：

反應(yīng)良好組（肝功能恢復(fù)到正常或接近正常）從確診ICI肝炎到開始使用MMF的中位時(shí)間是3天。而反應(yīng)不佳組的這個(gè)中位時(shí)間是25.5天。

這意味著什么？

對(duì)于那些激素治療無效、肝功能指標(biāo)居高不下的患者，時(shí)間就是生命。等待超過3-5天，就有可能錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，增加肝臟不可逆損傷甚至肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。因此，專業(yè)指南建議，如果激素治療3-5天后效果不佳，必須果斷升級(jí)，盡早啟動(dòng)MMF等第二線免疫抑制劑 。

老李的“鋼絲”之戰(zhàn)：停藥與復(fù)發(fā)的平衡

今年68歲的李老先生，因?yàn)橥砥诜伟┙邮芰嗣庖邫z查點(diǎn)抑制劑治療。治療效果出乎意料的好，腫瘤縮小了一大半。但就在他以為勝利在望時(shí)，他的肝功能指標(biāo)突然飆升，ALT和AST都超過了正常上限的10倍（屬于3級(jí)肝炎以上） 。

醫(yī)生馬上暫停了抗癌藥，并使用了大劑量激素。然而，三天過去了，老李的指標(biāo)紋絲不動(dòng)。

“必須馬上加用MMF！” 主治醫(yī)生當(dāng)機(jī)立斷。

老李開始服用MMF，一周后，肝功能指標(biāo)終于開始回落，兩個(gè)月后完全恢復(fù)正常。

現(xiàn)在，老李面臨了醫(yī)生面臨的“世紀(jì)難題”：

**什么時(shí)候停MMF？**停早了，肝炎會(huì)不會(huì)復(fù)發(fā)？

停了MMF，還能繼續(xù)用免疫療法抗癌嗎？

這就像在懸崖邊上走鋼絲，每一步都事關(guān)生死。

二、停藥的“潛規(guī)則”：MMF的退場之謎

正如老李所面臨的困境，學(xué)術(shù)界對(duì)于MMF的減停策略，至今仍然沒有統(tǒng)一的“標(biāo)準(zhǔn)操作手冊(cè)” 。

目前能確定的幾條“潛規(guī)則”是：

1. 減停時(shí)機(jī)：先看肝指標(biāo)

2. 減停速度：快刀斬亂麻，還是細(xì)水長流？

這是最大的分歧點(diǎn)。因?yàn)槿狈Υ笠?guī)模、前瞻性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前的研究大多來自病例報(bào)告或?qū)＜乙庖?，因此給出了截然不同的建議：

激進(jìn)派：有的病例報(bào)告顯示，在激素劑量降到一定程度后，MMF甚至可以在1-2周內(nèi)迅速減完并停用，并沒有導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā) 。

請(qǐng)注意：減停MMF時(shí)，還需同步關(guān)注激素的減量情況。一般而言，MMF的減停常在激素劑量降至很低水平時(shí)（如潑尼松10mg/天）開始 。

三、抗癌與保肝，能否兼得？

老李的第二個(gè)問題更現(xiàn)實(shí)：現(xiàn)在肝臟沒事了，我能重啟免疫治療，繼續(xù)抗癌嗎？

各大指南對(duì)此態(tài)度謹(jǐn)慎，總結(jié)來說是：

1. 級(jí)別低的，可以考慮（但要小心）

如果老李最初的肝炎是相對(duì)輕微的（2級(jí)），并且肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，同時(shí)激素劑量已經(jīng)減到了潑尼松10毫克/天（或等效劑量）甚至更低，那么可以考慮在嚴(yán)密監(jiān)控下重啟ICI治療 。

2. 級(jí)別高的，通常建議永久停用

如果老李最初是嚴(yán)重的3級(jí)或4級(jí)肝炎，尤其是出現(xiàn)了肝功能衰竭的癥狀（如凝血功能障礙、腹水等），各大權(quán)威指南通常建議永久停止所有免疫檢查點(diǎn)抑制劑。因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)實(shí)在太大。

3. 另辟蹊徑：換一種免疫藥

如果原先的ICI療效非常好，但肝毒性太高，醫(yī)生可能會(huì)考慮更換藥物類型。例如，如果老李最初使用的是“抗CTLA-4”類藥物引起的肝炎，可以嘗試換用“抗PD-1/PD-L1”類藥物，反之亦然，因?yàn)樗鼈兊拿庖咦饔脵C(jī)制不同 。當(dāng)然，這需要在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（肝病科、腫瘤科）的密切合作下進(jìn)行。

未來：我們需要更精準(zhǔn)的“指南針”

MMF無疑是治療激素難治性ICI肝炎的有效藥物，成功率很高 。但正如我們所見，MMF的減停策略仍是臨床上面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn) 。

這場抗癌與保肝的“平衡之戰(zhàn)”，每一位患者的病情都是獨(dú)一無二的 。醫(yī)生們迫切需要：

更標(biāo)準(zhǔn)化的減停方案：通過前瞻性的研究來確定最安全、最有效的減藥速度 。

“生物標(biāo)記物”：找到可以預(yù)測肝炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，比如某些細(xì)胞因子或自身抗體，這樣就能像有了“指南針”一樣，精準(zhǔn)指導(dǎo)何時(shí)可以安全停藥 。

在這些“指南針”出現(xiàn)之前，如果您或您的家人正面臨老李一樣的困境，請(qǐng)記?。翰灰米酝Ｋ?！務(wù)必與您的腫瘤醫(yī)生和肝病專家進(jìn)行多學(xué)科討論，并嚴(yán)格遵守個(gè)體化的減量計(jì)劃，每周監(jiān)測肝功能指標(biāo) 。只有這樣，才能在戰(zhàn)勝癌癥的同時(shí)，最大限度地保護(hù)我們的肝臟健康。

參考資料：Mujumdar S, Shaikh S, Chan SY, Yekula A, Weinberg DR, Ansari NS, Jerez Diaz D, McPherson SB, Levstik M, Moon AM, Twohig P. Balancing act: Tapering mycophenolate mofetil in immune checkpoint inhibitor hepatitis-strategies, outcomes, and risks. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2025 Dec 5;16(4):109485. doi: 10.4292/wjgpt.v16.i4.109485. PMID: 41378073; PMCID: PMC12687012.

聲明：本文旨在科普最新醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，具體用藥和治療方案請(qǐng)務(wù)必咨詢專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生。