編者按：

隨著模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（Model-Informed Drug Development, MIDD）方法學(xué)的成熟及其在藥物研發(fā)決策中作用的日益凸顯，建立一個全球協(xié)調(diào)的技術(shù)指南來規(guī)范其應(yīng)用、評估、申報和監(jiān)管變得至關(guān)重要。在此背景下，國際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會（ICH）啟動了M15指南的制訂工作，旨在為MIDD證據(jù)的生成、評價和提交提供統(tǒng)一框架。與此同時，各國監(jiān)管機構(gòu)也紛紛發(fā)布了相關(guān)技術(shù)指南以指導(dǎo)實踐。在2025年第11屆定量藥理學(xué)與新藥評價會議（ISQP）上，中國藥理學(xué)會定量藥理專委會主任委員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院焦正教授在主題報告中，系統(tǒng)闡述了ICH M15指南的核心內(nèi)容，全面梳理了中國及全球在MIDD及相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)指南體系，并詳細(xì)介紹了我國最新發(fā)布的《群體藥動學(xué)藥效學(xué)分析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的重點內(nèi)容和特點。

一

ICH M15：模型引導(dǎo)藥物研發(fā)的全球協(xié)調(diào)指南

MIDD的發(fā)展背景與M15的制訂歷程

模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（MIDD）經(jīng)歷了三個主要發(fā)展階段：（1）1995-2000年提出了“學(xué)習(xí)和確認(rèn)”理念，并以臨床試驗?zāi)M為主推進(jìn)新藥研發(fā)；（2）2000-2010年的“模型為基礎(chǔ)的藥物研發(fā)”，將模型的應(yīng)用從臨床研究拓展至整個藥物研發(fā)，包括非臨床向臨床的轉(zhuǎn)化；（3）2010年至今的MIDD階段，將模型更為主動和廣泛地應(yīng)用、引導(dǎo)藥物研發(fā)的全過程，其核心是通過數(shù)學(xué)模型整合非臨床/臨床數(shù)據(jù)和先驗知識，為研發(fā)決策提供可靠證據(jù)。

在此背景下，ICH于2022年11月提出M15項目，旨在制訂一項關(guān)于MIDD的全球協(xié)調(diào)指南。經(jīng)過ICH專家工作組的多次討論，該指南草案于2024年11月6日在Step 2b階段獲批向ICH成員國征求意見，并計劃于2025年底形成終稿，并進(jìn)入實施階段。該指南的制訂匯集了來自全球制藥產(chǎn)業(yè)界（如GSK、Amgen、Roche等）和監(jiān)管機構(gòu)（如美國FDA、中國NMPA、日本PMDA、歐洲EMA等）的眾多專家。

M15的核心內(nèi)容框架

ICH M15指南主要包含五個部分：

1. 引言：闡述了MIDD涉及的方法技術(shù)（如群體藥動學(xué)、生理藥動學(xué)、劑量—暴露—效應(yīng)關(guān)系、定量系統(tǒng)藥理學(xué)、疾病進(jìn)展模型、模型為基礎(chǔ)的薈萃分析以及人工智能等），強調(diào)了多學(xué)科協(xié)作的必要性，并明確了指南旨在建立MIDD證據(jù)的評估體系，為監(jiān)管交流和材料提交提供規(guī)范性建議，但不涵蓋具體的模型開發(fā)技術(shù)細(xì)節(jié)。

2. MIDD證據(jù)體系的評估框架：提出了一個系統(tǒng)的評估框架，包括明確擬解答的問題、建模的背景（包括模型特征、數(shù)據(jù)、作用范圍）、模型結(jié)果在決策中的預(yù)期權(quán)重（模型影響）、錯誤決策對藥物有效性和安全性的潛在后果，并綜合上述因素評估“風(fēng)險”。指南引入了基于“模型影響”和“錯誤決策后果”的風(fēng)險評估矩陣，將風(fēng)險分為高、中、低三個等級，指導(dǎo)不同風(fēng)險級別下所需的證據(jù)強度和質(zhì)量控制水平。

3. 模型評價：重點關(guān)注“確認(rèn)”與“驗證和適用性評估”。“確認(rèn)”要求確保數(shù)據(jù)處理代碼無誤、模型的數(shù)學(xué)方程和計算結(jié)果準(zhǔn)確?！膀炞C和適用性評估”則評價模型的性能和穩(wěn)健性，并將其與數(shù)據(jù)、先驗知識等進(jìn)行綜合考量和比較，強調(diào)評估模型對每個特定預(yù)期用途的充分性。

4. 報告和注冊提交：一般應(yīng)事先制定分析計劃，包含模型分析的科學(xué)原理和技術(shù)要求。提交的報告中應(yīng)清晰地呈現(xiàn)關(guān)鍵結(jié)論、構(gòu)建的模型及模型參數(shù)是否達(dá)到技術(shù)要求，并對基于模型所獲得的證據(jù)進(jìn)行多學(xué)科評估。

5. 附件：提供了關(guān)于MIDD證據(jù)評估、分析報告內(nèi)容的具體指導(dǎo)以及包含18條術(shù)語的列表。

二

全球MIDD相關(guān)技術(shù)指南概覽

截至2023年前，全球主要藥品監(jiān)管機構(gòu)已發(fā)布了大量的MIDD相關(guān)的技術(shù)指南。例如，美國FDA發(fā)布了24份，歐洲EMA7份，日本PMDA 3份，加拿大 1份。中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）近年來也發(fā)布了約40份相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，涵蓋了廣泛的主題。這些指南可大致分為以下幾類：

(1)MIDD核心指南：如《基于藥代動力學(xué)方法支持用于腫瘤治療的抗PD-1/PD- L1抗體可選給藥方案的技術(shù)指導(dǎo)原則》《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《群體藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等。

(2)特定人群：如《胃功能不全患者藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則》等。

(3)罕見病：《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《罕見病藥物臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《模型引導(dǎo)的罕見病藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》等。

(4)特定適應(yīng)癥：《呼吸道合胞病毒感染藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》《抗HIV-1感染藥物臨床病毒學(xué)研究及數(shù)據(jù)遞交指導(dǎo)原則》《抗猴痘病毒藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》《胃pH依賴性藥物相互作用評價技術(shù)指導(dǎo)原則》等。

(5)研究設(shè)計：《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《創(chuàng)新藥C-QTc臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等。

(6)生物等效性：《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《高變異藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等。

(7)改良新藥：《改良型新藥調(diào)釋制劑臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等。

(8)兒童研究：《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則（試行）》《生理藥代動力學(xué)模型在兒科人群藥物研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》等。

三

中國《群體藥動學(xué)藥效學(xué)分析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》的突破

隨著計算技術(shù)的迅猛發(fā)展、監(jiān)管科學(xué)的持續(xù)演進(jìn)、以及精準(zhǔn)醫(yī)療的推廣，已有的技術(shù)指南在適用范圍、技術(shù)方法、分析質(zhì)量和風(fēng)險管理等方面已顯不足，亟待系統(tǒng)性修訂。由中國藥理學(xué)會牽頭制訂并于2025年8月發(fā)布的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《群體藥動學(xué)藥效學(xué)分析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》（T/CNPHARS 0001—2025）具有重要意義，代表了從企業(yè)最佳實踐到行業(yè)統(tǒng)一規(guī)范的“重大升級”。

標(biāo)準(zhǔn)制訂歷程與框架

該標(biāo)準(zhǔn)由來自知名高校、醫(yī)院、藥企、CRO以及監(jiān)管機構(gòu)的專家共同撰寫。自2024年7月籌備，經(jīng)過多輪內(nèi)部討論、專家征詢和社會公開征求意見（收到約700條反饋），最終于2025年8月正式發(fā)布。與2013年輝瑞公司發(fā)布的PopPK分析最佳實踐相比，新標(biāo)準(zhǔn)適用范圍更廣，適用于學(xué)術(shù)研究、工業(yè)研發(fā)、監(jiān)管溝通乃至臨床實踐，并整合了MIDD和模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥（MIPD）理念。

核心創(chuàng)新與亮點

該標(biāo)準(zhǔn)在多個維度實現(xiàn)了顯著拓展和深化：

(1)分析類型和內(nèi)容的科學(xué)完整性：從過去主要關(guān)注探索性和確證性群體藥動學(xué)（PPK）分析，擴展到全面涵蓋PPK/PD分析，并詳細(xì)規(guī)范了分析計劃書、數(shù)據(jù)、模型假設(shè)、模型構(gòu)建與開發(fā)、模型評價等全流程內(nèi)容。

(2)全分析生命周期的閉環(huán)流程：引入了包含分析前準(zhǔn)備、基礎(chǔ)模型構(gòu)建、模型評價、最終模型確定、模型應(yīng)用、結(jié)果報告六大模塊的完整閉環(huán)流程，并貫穿質(zhì)量控制、風(fēng)險管理和倫理考量。

(3)數(shù)據(jù)管理的規(guī)范化升級：明確了對低于定量下限數(shù)據(jù)、缺失數(shù)據(jù)、異常數(shù)據(jù)等的處理策略，建議遵循CDISC ADaM-PopPK數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)規(guī)范，并定義了完整數(shù)據(jù)集和外部驗證數(shù)據(jù)集。

(4)模型應(yīng)用的廣泛擴展：強調(diào)模型應(yīng)用不僅限于研發(fā)階段，還應(yīng)擴展到上市后真實世界數(shù)據(jù)分析、特殊人群劑量優(yōu)化和個體化給藥。模型成為核心決策的重要手段，支持臨床試驗?zāi)M和暴露-效應(yīng)關(guān)系的定量描述。

(5)系統(tǒng)化的質(zhì)量控制與風(fēng)險管理：標(biāo)準(zhǔn)附錄列出了多達(dá)112條質(zhì)量控制要點，涵蓋數(shù)據(jù)準(zhǔn)備和清洗（37條）、數(shù)據(jù)分析與結(jié)果（35條）和分析報告（40條）。同時，首次系統(tǒng)化地引入了基于風(fēng)險管理的分析框架，涵蓋風(fēng)險識別、評估、應(yīng)對、監(jiān)控和溝通五個環(huán)節(jié)，倡導(dǎo)“風(fēng)險共擔(dān)與決策共識”。

(6)對倫理問題的全面關(guān)注：列有專門章節(jié)明確了數(shù)據(jù)分析中的八大倫理原則，包括數(shù)據(jù)隱私與保密、知情同意、研究誠信、透明度與可重復(fù)性、數(shù)據(jù)共享與二次分析、避免模型偏見導(dǎo)致治療不平等，以及研究者對結(jié)果解讀所負(fù)有的責(zé)任。

四

總結(jié)與展望

以ICH M15指南的推進(jìn)和我國《群體藥動學(xué)藥效學(xué)分析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》的發(fā)布為標(biāo)志，MIDD領(lǐng)域正呈現(xiàn)三大趨勢：

1. 技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用拓展：新方法、新技術(shù)（如AI）不斷融入，模型在藥物研發(fā)和臨床中的應(yīng)用場景持續(xù)擴大。

2. 全球協(xié)調(diào)與標(biāo)準(zhǔn)化：通過ICH等平臺推動國際協(xié)調(diào)，同時各國通過行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如中國團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)）實現(xiàn)本土實踐的規(guī)范化，是提升研究質(zhì)量和監(jiān)管效率的關(guān)鍵。

3. 人才培養(yǎng)與能力建設(shè)：加強教學(xué)體系的構(gòu)建，如配套的教材（如涵蓋生理藥動學(xué)、定量系統(tǒng)藥理學(xué)、機器學(xué)習(xí)等理論的《定量藥理學(xué)》專著）、課程、案例資源和教學(xué)隊伍，以培養(yǎng)兼具理論與實操能力的專業(yè)人才，支撐該領(lǐng)域的可持續(xù)發(fā)展。

通過全球協(xié)調(diào)指南與各國具體實踐規(guī)范的共同推進(jìn)，MIDD將進(jìn)一步成為提升藥物研發(fā)效率、優(yōu)化治療方案和保障公眾用藥安全的核心科學(xué)引擎。

專家簡介

焦正

上海市胸科醫(yī)院

中國藥理學(xué)會定量藥理專委會主任委員，

中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專委會委員，

上海市藥理學(xué)會臨床藥理專委會副主任委員；

國際治療藥物監(jiān)測和毒理學(xué)會（IATDMCT）、國際定量藥理學(xué)會（ISOP）、美國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會（ASCPT）;美國臨床藥理學(xué)會（ACCP）會員，

Therapeutic Drug Monitoring、Journal of Clinical Pharmacology, Journal of Clinical Medicine、藥學(xué)學(xué)報、中國醫(yī)院藥學(xué)雜志、中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)等雜志編委。國家藥監(jiān)局審評專家，參與編寫國家藥監(jiān)局頒布的定量藥理、臨床藥理相關(guān)技術(shù)指南十余部。

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