生病時常感到嗜睡，這是一種保守的適應性反應有助于機體恢復。然而，介導“疾病誘發(fā)睡眠”的具體腦干神經(jīng)環(huán)路長期不明。

基于此，2025年12月10日，美國加州大學伯克利分校神經(jīng)科學系丹揚教授&深圳醫(yī)學科學院姚園園教授研究團隊在Science Advances雜志發(fā)表了“Brainstem circuit for sickness-induced sleep”揭示了疾病誘發(fā)睡眠的腦干神經(jīng)環(huán)路。

在此，作者發(fā)現(xiàn)了一條起源于孤束核（NST）的腦干神經(jīng)環(huán)路，該環(huán)路介導疾病誘發(fā)的非快速眼動（NREM）睡眠。利用活動依賴性基因標記技術(shù)標記了經(jīng)脂多糖（LPS）注射激活的NST神經(jīng)元，并證明通過化學遺傳學手段激活這些神經(jīng)元可顯著促進NREM睡眠。這些NST神經(jīng)元廣泛投射至臂旁核（PB），而LPS激活的臂旁核神經(jīng)元同樣能促進NREM睡眠。通過光纖記錄結(jié)合多種促覺醒神經(jīng)調(diào)質(zhì)的生物傳感器，發(fā)現(xiàn)無論是LPS注射還是直接激活NST或臂旁核中的“疾病相關(guān)”神經(jīng)元，均顯著抑制了藍斑核神經(jīng)元誘發(fā)的去甲腎上腺素釋放。這些結(jié)果表明，疾病誘發(fā)的NREM睡眠部分由一條調(diào)控神經(jīng)調(diào)質(zhì)信號傳遞的腦干環(huán)路所介導。

圖一 孤束核中被疾病激活的神經(jīng)元促進非快速眼動睡眠

為探究“生病時為何嗜睡”的神經(jīng)機制，作者聚焦于NST中被疾病激活的一群神經(jīng)元。他們利用TRAP2技術(shù)在小鼠感染模擬物LPS處理時特異性標記這些活躍的NST神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)它們主要是谷氨酸能神經(jīng)元。

隨后實驗表明：人為激活這些NST神經(jīng)元（通過DREADD+ CNO），即使沒有感染，也能顯著增加NREM睡眠，減少覺醒和REM睡眠；抑制這些神經(jīng)元，則能明顯削弱LPS引起的嗜睡反應。

這說明：孤束核中這群被疾病激活的神經(jīng)元，既是誘發(fā)NREM睡眠的“足夠條件”，也是LPS致睡效應的“必要環(huán)節(jié)”，它們構(gòu)成了疾病誘發(fā)睡眠的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路節(jié)點。

圖二 孤束核中表達Adcyap1的神經(jīng)元促進非快速眼動睡眠

先前研究發(fā)現(xiàn)，孤束核中有兩類神經(jīng)元可能參與疾病反應：一類表達Adcyap1（編碼PACAP肽）調(diào)控多種生病時的行為；另一類表達Cartpt（編碼CART肽），除了調(diào)節(jié)心血管功能也能促進睡眠。

作者進一步分析發(fā)現(xiàn)：在LPS（模擬感染）激活的孤束核神經(jīng)元中，絕大多數(shù)都屬于Adcyap1陽性神經(jīng)元，只有少數(shù)是Cartpt陽性。

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接著他們用化學遺傳學方法操控Adcyap1神經(jīng)元：

激活這些神經(jīng)元，小鼠即使沒生病也會明顯增加NREM睡眠、減少清醒和REM睡眠；抑制它們，則能顯著削弱LPS引起的嗜睡反應。

這些結(jié)果和之前直接操控“被LPS激活的神經(jīng)元”所得結(jié)論高度一致，說明：Adcyap1陽性神經(jīng)元正是孤束核中介導“生病嗜睡”的關(guān)鍵細胞群體。

圖三 孤束核至臂旁核的投射促進非快速眼動睡眠

為了弄清楚孤束核中“生病時被激活、能促睡”的Adcyap1神經(jīng)元是通過哪條通路起作用的，作者先用病毒標記了它們的投射路徑，發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元的軸突廣泛投射到多個腦區(qū)，包括臂旁核、下丘腦、丘腦、藍斑等與覺醒和睡眠調(diào)控相關(guān)的區(qū)域。

接著，他們重點測試了其中幾個關(guān)鍵靶區(qū)：當用光遺傳技術(shù)特異性激活孤束核→臂旁核的投射時，小鼠的NREM睡眠顯著增加，清醒明顯減少；但刺激投向室旁丘腦或腹外側(cè)導水管周圍灰質(zhì)的通路則沒有明顯影響睡眠。

這說明，孤束核促睡作用主要通過臂旁核實現(xiàn)。

進一步驗證發(fā)現(xiàn)：在LPS處理后，臂旁核中確實有一群神經(jīng)元被激活；人為激活這群神經(jīng)元，同樣能促進NREM睡眠、抑制覺醒和REM睡眠，效果和刺激孤束核→臂旁核通路完全一致。

綜上，孤束核Adcyap1神經(jīng)元通過投射到臂旁核，驅(qū)動疾病狀態(tài)下的嗜睡反應，這條“孤束核→臂旁核”通路是生病時想睡覺的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路。

圖四 NST→PB環(huán)路介導疾病誘發(fā)的去甲腎上腺素抑制與NREM睡眠增加

既然激活孤束核的Adcyap1神經(jīng)元能像生病一樣增加NREM睡眠，作者想知道：這是否與抑制大腦中“提神”的去甲腎上腺素（NE）系統(tǒng)有關(guān)？

他們設計了一套精密實驗：在小鼠中同時操控孤束核Adcyap1神經(jīng)元（用CNO化學激活）和藍斑核NE神經(jīng)元（用激光光遺傳刺激），并在藍斑核和前額葉皮層植入NE傳感器，實時監(jiān)測NE釋放。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：激活孤束核Adcyap1神經(jīng)元后，藍斑核被激光激發(fā)時釋放的NE顯著減少，效果和注射LPS（模擬感染）幾乎一樣。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，臂旁核（孤束核的下游）也參與其中：被LPS激活的臂旁核神經(jīng)元會直接投射到藍斑核，并靠近NE神經(jīng)元；當人為激活這些臂旁核神經(jīng)元時，同樣能強烈抑制NE釋放，且促進NREM睡眠。對照組（未表達激活工具的小鼠）則無此效應。

生病時，孤束核→臂旁核這條通路被激活，進而“關(guān)掉”藍斑核的去甲腎上腺素系統(tǒng)，降低大腦警覺性從而讓人想睡覺。這解釋了為何“一生病就犯困”，其實是大腦主動抑制了清醒信號。

總之，本研究揭示了一條從NST→PB的關(guān)鍵神經(jīng)通路，該通路通過抑制藍斑核去甲腎上腺素（LC-NE）系統(tǒng)的活性，介導疾病狀態(tài)下的NREM睡眠增加。值得注意的是，LC-NE系統(tǒng)不僅受外周免疫信號調(diào)控，還受到腦內(nèi)固有免疫細胞：小膠質(zhì)細胞的影響。作為核心的促覺醒調(diào)質(zhì)，去甲腎上腺素因此成為連接外周炎癥、中樞免疫與睡眠穩(wěn)態(tài)的重要樞紐。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了“生病嗜睡”的神經(jīng)-免疫整合機制，也為理解機體如何在疾病中協(xié)調(diào)恢復需求與睡眠調(diào)控提供了新的理論框架。

文章來源

10.1126/sciadv.ady0245

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