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本文重點摘要

科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞外泌體有望成為改善過敏性哮喘的新手段。

（1）干細(xì)胞外泌體可以抑制過度活躍的炎癥細(xì)胞。在小鼠模型中，吸入間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體后，肺組織中的炎癥細(xì)胞浸潤度下降幅度可達(dá) 40% 以上；

（2）干細(xì)胞外泌體可以提升 Tregs，降低免疫系統(tǒng)的異常興奮性。研究顯示，接受外泌體治療的小鼠 Tregs 比例可提升 30% 以上，炎癥恢復(fù)的速度也更快。

（3）干細(xì)胞外泌體可以引導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)向修復(fù)模式。在過敏性炎癥中，M1 型巨噬細(xì)胞會不斷放大炎癥，而 M2 型巨噬細(xì)胞則負(fù)責(zé)修復(fù)和抗炎。

（4）干細(xì)胞外泌體可以抑制氣道纖維化等，阻止哮喘加重。在動物實驗中，長期使用外泌體的小鼠氣道纖維化程度下降了超過 40%，意味著氣道結(jié)構(gòu)得到了真正的保護(hù)，而不僅僅是癥狀緩解。

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本期撰文：首都醫(yī)科大學(xué) FanFan

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

對于不少過敏性哮喘人群，一到冬春換季，幾乎像提前被宣判一樣——又要開始喘了。花粉、螨蟲、貓狗皮屑、濕氣甚至二手煙，都會成為觸發(fā)氣道收縮的罪魁禍?zhǔn)祝瑢?dǎo)致呼吸困難、胸悶和反復(fù)咳嗽。

對于這些人群來說，吸入激素和支氣管舒張劑成了日常必備，只要開始喘息，吸一口藥幾分鐘就能緩解癥狀。嚴(yán)重時，甚至一天要用兩三次。

然而，藥物中含有激素，長期使用讓許多人心生顧慮。她們曾嘗試減少藥物使用，但每當(dāng)停藥幾天，咳嗽和喘息就很快卷土重來。

這種依賴藥物緩解癥狀的困境，是許多哮喘患者面臨的共同問題——難道只能依賴激素藥物來控制癥狀？有沒有辦法真正改善免疫系統(tǒng)的敏感性，讓它不再過度反應(yīng)？

在這一背景下，科學(xué)家們將目光投向了“外泌體”——一個近年來反復(fù)出現(xiàn)在過敏性哮喘研究中的新興領(lǐng)域。尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）來源的外泌體療法。

干細(xì)胞外泌體為何會成為改善哮喘的新希望？

來自權(quán)威期刊《Cellular Immunology》上一篇題為“Therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived exosomes for allergic airway inflammation”的綜述中，研究者們在多個動物模型和細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體幾乎能在所有關(guān)鍵環(huán)節(jié)中溫和而有效地修復(fù)免疫失衡，改善過敏性哮喘，有望成為一種安全、有效的干預(yù)手段。

我們知道，過敏性哮喘本質(zhì)上是由于人體免疫系統(tǒng)過度活躍導(dǎo)致的。

當(dāng)過敏原進(jìn)入體內(nèi)，體內(nèi)負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的 Th2 細(xì)胞異?；钴S，迅速釋放大量 IL-4、IL-5、IL-13 等細(xì)胞因子，推動 B 細(xì)胞大量產(chǎn)生 IgE 抗體。隨后，嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等“前線戰(zhàn)士”聚集到氣道，一旦遇到同樣的過敏原就會立刻釋放組胺、白三烯，造成咳嗽、氣喘和氣道收縮。

然而，外泌體作為細(xì)胞分泌的30–150 納米的微小囊泡，里面裝著蛋白、miRNA、脂質(zhì)等免疫調(diào)節(jié)因子，像一個天然的“免疫快遞”，能夠?qū)颜{(diào)節(jié)信號精準(zhǔn)送到免疫細(xì)胞，從而恢復(fù)免疫系統(tǒng)的正常功能。

圖源文獻(xiàn)[1];間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體，降低異常免疫反應(yīng)

在實驗中，研究人員總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在哮喘模型中的4大核心作用。

1、抑制活躍的過度炎癥細(xì)胞

首先，它能夠顯著抑制過度活躍的炎癥細(xì)胞。外泌體內(nèi)部富含 miR-146a、miR-21、miR-181a 等 miRNA，它們能夠干預(yù) NF-κB 等經(jīng)典炎癥通路，降低 IL-4、IL-5、IL-13 的釋放，從源頭減少嗜酸性粒細(xì)胞的聚集。

比如在小鼠模型中，吸入間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體后，肺組織中的炎癥細(xì)胞浸潤下降幅度可達(dá) 40% 以上，氣道高反應(yīng)性也明顯改善——AHR 整體下降了近一半，呼吸更平穩(wěn)。

圖源文獻(xiàn)[2];全身性給予外泌體顯著減少小鼠氣管周圍區(qū)域的炎癥細(xì)胞浸潤

2、提升 Tregs，降低免疫系統(tǒng)的異常興奮性

其次，它能夠促進(jìn)免疫系統(tǒng)的“剎車”機(jī)制重新啟動——調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）是防止免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞，而在過敏性哮喘中，它們通常數(shù)量不足或功能減弱。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可以顯著增加 CD4?CD25?FoxP3? Tregs 的比例，促進(jìn) IL-10 和 TGF-β 的產(chǎn)生，讓處于興奮模式的免疫反應(yīng)逐漸冷靜下來。

有研究顯示，接受外泌體治療的小鼠 Tregs 比例可提升 30% 以上，炎癥恢復(fù)的速度也更快。

3、引導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)向修復(fù)模式

與此同時，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體還能讓巨噬細(xì)胞從“促炎模式”轉(zhuǎn)向“修復(fù)模式”。

在過敏性炎癥中，M1 型巨噬細(xì)胞會不斷放大炎癥，而 M2 型巨噬細(xì)胞則負(fù)責(zé)修復(fù)和抗炎。

外泌體中的特定 miRNA 能抑制 M1 基因的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M2 方向分化，使整個氣道局部環(huán)境從“火場”變成“修復(fù)區(qū)”。

4、抑制氣道纖維化等，真正阻止哮喘加重

更值得關(guān)注的是，外泌體在抑制氣道重塑方面也展現(xiàn)了強(qiáng)大的潛力。哮喘患者的氣道并不是每次炎癥后都會完全恢復(fù)，時間長了會出現(xiàn)上皮損傷、纖維化、膠原沉積等不可逆改變。

MSC 外泌體攜帶的 miR-21-5p、miR-126 等分子能夠抑制 TGF-β1/Smad 通路，減少膠原沉積，避免上皮細(xì)胞發(fā)生“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”。

幾項動物實驗中，長期使用外泌體的小鼠氣道纖維化程度下降了超過 40%，意味著氣道結(jié)構(gòu)得到了真正的保護(hù)，而不僅僅是癥狀緩解。

圖源文獻(xiàn)[1];全球范圍內(nèi)外泌體治療過敏性哮喘相關(guān)臨床試驗

小結(jié)

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體在過敏性氣道炎癥領(lǐng)域的研究在全球范圍內(nèi)已取得積極進(jìn)展，從機(jī)制研究到動物實驗，再到初步臨床探索，其應(yīng)用場景正不斷拓展。

毫無疑問，這一方向的潛力正在快速顯現(xiàn)。相比大部分激素類藥物，外泌體不局限于緩解癥狀，而是更傾向于從根本上調(diào)節(jié)與修復(fù)免疫系統(tǒng)。而相比干細(xì)胞，它成本更低、操作性更強(qiáng)，為改善哮喘提供了一種全新的思路。

參考文獻(xiàn)：

[1] Sadeghi M, Mohammadi M, Tavakol Afshari J, Iranparast S, Ansari B, Dehnavi S. Therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived exosomes for allergic airway inflammation. Cell Immunol. 2024 Mar-Apr;397-398:104813. doi: 10.1016/j.cellimm.2024.104813. Epub 2024 Feb 15. PMID: 38364454.

[2] [2]Fang SB, Zhang HY, Meng XC, Wang C, He BX, Peng YQ, Xu ZB, Fan XL, Wu ZJ, Wu ZC, Zheng SG, Fu QL. Small extracellular vesicles derived from human MSCs prevent allergic airway inflammation via immunomodulation on pulmonary macrophages. Cell Death Dis. 2020 Jun 1;11(6):409. doi: 10.1038/s41419-020-2606-x. PMID: 32483121; PMCID: PMC7264182.

[3] S.-B. Fang, H.-Y. Zhang, X.-C. Meng, C. Wang, B.-X. He, Y.-Q. Peng, et al., Small extracellular vesicles derived from human MSCs prevent allergic airway inflammation via immunomodulation on pulmonary macrophages, Cell Death Dis. 11 (6) (2020) 409.

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