人類一萬年的文明歷史中，我們高度依賴單年生富含淀粉的谷物（比如水稻、玉米、小麥等）作為主要熱量來源，時至今日，這種模式仍舊是維系地球數(shù)十億人生存的基礎。

然而，這一傳統(tǒng)路徑也帶來了諸多挑戰(zhàn)：耕地資源持續(xù)緊張、土壤肥力不斷退化、大量農林生物質被低效利用甚至廢棄，進而加劇了資源浪費與糧食安全風險。

與此同時，地球上最豐富、最具潛力的可再生多糖——纖維素（廣泛存在于秸稈、木材、草類等農林廢棄物中）——其價值卻長期被嚴重低估，未能有效轉化為支撐人類發(fā)展的糧食級戰(zhàn)略資源。

近日，中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所體外合成生物學中心、低碳合成工程生物學全國重點實驗室張以恒研究員團隊在纖維素制淀粉領域取得重要進展。

團隊成功構建了全新的體外酶合成途徑，將纖維素向淀粉的轉化理論產率首次提升至100%，并以其高純度直鏈產物直接應用于高端產業(yè)，實現(xiàn)了對手性藥物色譜分離介質這一核心“卡脖子”技術的國產替代。

這不僅刷新了該領域的紀錄，更標志著一種全新的“非糧路線”正在從實驗室走向現(xiàn)實——將農業(yè)廢棄物如秸稈中的纖維素，直接轉化為可食用淀粉，以及高純度、高品質的合成淀粉，其潛在的經濟與戰(zhàn)略價值難以估量。

這項成果的背后，是張以恒及其團隊十余年深耕“體外合成生物學”（in vitroBioTransformation, ivBT）的結晶（DOI:10.35534/sbe.2023.10013）。

圖：張以恒研究員

在接受智藥局專訪時，張以恒坦言：“這不是終點，而是新生物制造與農業(yè)工業(yè)化+的起點?！彼哪繕诉h不止于發(fā)表一篇論文、申請一項專利，而是要構建一個能夠重塑中國乃至全球生物制造以及第二農業(yè)格局的技術平臺。

破局：從50%到100%，一條自然界不存在的新路徑

將地球上最廉價、最豐富的生物質——纖維素，轉化為人類社會最需要的基礎產品之一——淀粉，代表了資源利用的一種理想范式，也是人類“筑基”技術之一。

自然界存在具備分解能力的微生物，它們通過“吃掉”纖維素代謝出淀粉或其他產物。

然而，這種方法效率極低，因為微生物會將絕大部分能量用于自身生長和維持。

而傳統(tǒng)化學方法，即通過強酸、強堿或高溫高壓將纖維素水解成葡萄糖，再通過復雜的化學修飾聚合為淀粉，成本高昂、污染嚴重、得率低下，在經濟上幾乎不可行。

長久以來，如何高效、可持續(xù)地利用纖維素是困擾全球科學家的難題。

在本次突破之前，張以恒團隊已通過人工設計的體外酶合成途徑實現(xiàn)了全糖利用，但纖維素只是半轉化為淀粉（理論得率50%）：將纖維素水解產生的葡萄糖單元中的一半體外高效轉化為目標產物淀粉，而另一半則由微生物低效地轉化為乙醇或微生物蛋白等副產物。

因此，原先體外的理論產率最高也只有50%，而實際產率則更低。

此次突破，正是針對這“低效的一半”發(fā)起的總攻。團隊意識到，問題的核心在于能量瓶頸。

那么，能否找到一種方法，為剩下的葡萄糖單元提供足夠能量，將其也“激活”并聚合成淀粉？

為了解決這個難題，張以恒和團隊沒有局限于對原有路徑的優(yōu)化，而是采取了“問題導向、需求導向”的研發(fā)策略，從頭設計了全新的、更為精巧的體外合成酶途徑——iC2S（in vitro Cellulose-to-Starch）（圖1）。

圖1：多酶分子機器介導的體外纖維素到淀粉（iC2S）生物轉化的示意圖

核心創(chuàng)新點之一：ATP的“外掛”與再生循環(huán)。

淀粉的生物合成是一個耗能過程，需要將葡萄糖活化為ADP-葡萄糖，這一步驟消耗ATP。在iC2A路徑中，團隊引入了一個高效的ATP再生模塊。

他們利用多磷酸激酶（PPK），以廉價的無機多磷酸鹽（PolyP）作為磷酸基團供體，將ADP重新轉化為ATP。同時，加入焦磷酸酶（PPA）水解反應中產生的焦磷酸（PPi），推動反應向淀粉產物方向進行，徹底解除熱力學化學反應平衡限制。

這個“外掛”能量系統(tǒng)，使得所有葡萄糖單元都有機會被活化，從而打通了通往100%理論得率的最后一道關卡。

核心創(chuàng)新點之二：關鍵酶的AI篩選與改造。

一條完美的路徑，需要每一個環(huán)節(jié)都高效運轉。然而，來自不同生物體的酶，其最適反應條件（如pH、溫度、離子強度）往往相互沖突。

例如，許多糖代謝酶需要鎂離子（Mg2?）作為輔因子，但過高的鎂濃度又會與反應體系中的磷酸鹽形成沉淀，抑制其他酶的活性。

如何找到兼顧效率與兼容性的酶？張以恒團隊沒有采用傳統(tǒng)的試錯法，而是運用了人工智能輔助的蛋白質工程。

最終，他們鎖定并優(yōu)化了來源于嗜熱菌的一種AGPase（TmAGP），使其在高磷酸鹽、適度鎂離子的復雜環(huán)境中依然保持高活性和穩(wěn)定性。

在這個過程中，張以恒表示：“AI扮演了超級助手的角色。”

核心創(chuàng)新點之三：分子多酶機器的極致優(yōu)化。

除了關鍵酶，整個七酶分子機器系統(tǒng)的協(xié)同工作同樣至關重要。團隊對反應條件進行了精細調控，包括底物濃度、引物比例、溫度梯度等。

他們發(fā)現(xiàn)，引物的濃度直接決定了最終合成淀粉產物的聚合度（DP）。通過調節(jié)這一參數(shù)，可以按需定制不同鏈長的直鏈淀粉，從而滿足從手性分離介質到食品添加劑等不同下游應用的需求。

最終，在優(yōu)化后的體系中，他們實現(xiàn)了驚人的97.8%的轉化率，這意味著幾乎來自纖維素的每一個葡萄糖單元，都被精準地編織進了淀粉分子之中。

圖2：iC2A通路的驗證與優(yōu)化

升維：從健康食品到“卡脖子”材料的多元價值圖譜

這項技術應用場景極其豐富，原因在于它既可以產出性能卓越、結構均一、純度極高的定制化淀粉（如直鏈淀粉），也可以產出結構混雜的淀粉，這為打開一系列高附加值或大宗市場提供了可能。

高端手性分離介質：打破日本壟斷的“國之重器”。

在現(xiàn)代制藥工業(yè)中，手性藥物的純度至關重要。沙利度胺悲?。ǚ磻Ｊ录┚褪且粋€慘痛教訓：其R-異構體具有鎮(zhèn)靜作用，而S-異構體則有致畸性。

因此，高效分離手性分子是藥物研發(fā)與生產的關鍵環(huán)節(jié)。目前，全球高端手性色譜柱市場長期被日本大賽璐壟斷，其核心技術正是基于一種特殊改性的直鏈淀粉。這種淀粉價格高達60萬元/公斤，是名副其實的“卡脖子”材料。

而張以恒團隊的合成直鏈淀粉，因其近乎完美的線性結構和可控的分子量分布，成為理想的替代品。目前，團隊已與國內色譜填料龍頭企業(yè)納微科技（688690.SH）展開深度合作。

“他們試了很多年，從植物里提取的天然淀粉都無法達到日本大賽璐公司的水平，”張以恒透露，“我們的樣品一給他們，立刻就看到了希望。”

據(jù)悉，雙方已申請專利，并計劃于明年實現(xiàn)量產。這不僅將為國內藥企每年節(jié)省巨額采購成本，更是中國在高端分離科學領域實現(xiàn)自主可控的關鍵一步。

健康與可持續(xù)材料：從膠囊到包裝膜。

除了醫(yī)藥領域，這種高純度直鏈淀粉在大健康產業(yè)和環(huán)保材料領域也大有可為。由于其分子結構規(guī)整，它具有優(yōu)異的成膜性和極低的氧氣透過率。這意味著它可以被制成：

• 植物基空心膠囊：替代傳統(tǒng)的動物明膠膠囊，滿足素食主義者和特定宗教信仰人群的需求，同時為易氧化的活性藥物成分提供更好的保護。
• 可食用/可降解食品包裝膜：在減少塑料污染的同時，延長食品保質期。
• 抗性淀粉：直鏈淀粉本身難以被人體小腸消化，是一種優(yōu)質的膳食纖維。將其添加到普通食品中，可以降低餐后血糖反應，改善腸道健康，為糖尿病患者和注重健康飲食的人群提供理想選擇。

大宗飼料原料：未來的星辰大海。

當然，張以恒的目光并未只停留在高精尖領域。他深知，要真正解決中國的糧食安全問題，必須面向更廣闊的市場——非反芻動物飼料。

中國每年進口近億噸大豆，其中主要用途是將榨油后的豆粕作為動物蛋白飼料。如果能用秸稈生產的淀粉和氨基酸部分替代玉米和豆粕，其戰(zhàn)略意義不言而喻。

然而，這條路充滿挑戰(zhàn)。飼料是典型的成本敏感型市場，玉米淀粉的價格極其低廉（約3000元/噸）。張以恒團隊為此設定了清晰的量化目標：將生物制糖的成本降至2500元/噸以下，SE值（每公斤酶對應的底物重量）提升至400以上（DOI: 10.12211/2096-8280.2025-020）。

目前，他們的SE值約為50，雖已能支撐高端應用，但距離飼料市場的門檻仍有不小差距。這需要在酶的低成本制造（如將纖維素酶成本從100元/公斤降至50元/公斤）、預處理工藝優(yōu)化（目標是每噸原料預處理成本不超過200元）等方面取得持續(xù)突破。

農業(yè)工業(yè)化：六億噸秸稈背后的經濟和戰(zhàn)略價值

張以恒強調：“中國的糧食問題，本質是土地資源問題?！?/p>

他測算過，中國用18億畝耕地養(yǎng)活14億人，但若要讓全體國民從“吃飽”邁向“吃好”，所需的優(yōu)質耕地面積將超過30億畝，存在12億畝的巨大缺口。繼續(xù)開墾邊際土地不可持續(xù)，過度依賴進口則受制于人。

破局之道，就在每年被焚燒或廢棄的9億噸農作物秸稈之中。

張以恒提出一個宏大的構想：拿出其中6億噸用于生物制造，這相當于新增3.6億噸主糧，可折算為近8億畝優(yōu)質耕地！

為了高效、經濟地利用這龐大的生物質資源，團隊摒棄了傳統(tǒng)“一步到位”的粗放式預處理思路（如劇烈蒸汽爆破），轉而采用“價值優(yōu)先、分步提取”的精細化策略：

第一步：溫和提取半纖維素。半纖維素比纖維素更容易降解，且其主要成分木糖的市場價格（1.2–1.5萬元/噸）是葡萄糖（約3000元/噸）的4-5倍。通過溫和的蒸汽爆破，優(yōu)先將這部分高價值組分提取出來，用于生產木糖、L-阿拉伯糖等高附加值產品。

第二步：強化處理纖維素殘渣。在移除半纖維素后，剩下的富含纖維素的殘渣可以承受更劇烈的處理條件，而不用擔心半纖維素降解產生抑制微生物發(fā)酵的有毒副產物。這部分纖維素正是iC2S路徑的理想原料。

這種“兩步走”策略，雖然增加了操作步驟，但通過最大化整體價值鏈，顯著提升了項目的經濟可行性。

更重要的是，它為不同終端產品提供了靈活的原料基礎：高端應用可使用高純度纖維素，而動物飼料等大宗產品則可容忍一定程度的雜質，從而省去昂貴的純化步驟。

目前，該項目已獲得國家科技部重點研發(fā)計劃的支持，并與央企國投生物及國企河南新拓陽建立了緊密合作關系，正在河南鶴壁與黑龍江海倫推進中試放大。

張以恒的目標非常明確：“未來兩年內必須完成中試?！?/p>

他相信，一旦技術成熟，可節(jié)約大量大豆進口外匯，并構建一個“農民增收（穩(wěn)定的秸稈收購價，減少大豆進口）—企業(yè)增效（生產高值產品）—國家增安（保障糧食與能源安全）”的完美閉環(huán)。

范式拓展：體外合成生物學的獨特優(yōu)勢與未來版圖

在當前火熱的合成生物學賽道上，主流聲音大多聚焦于“細胞工廠”——即通過代謝工程與合成生物學技術改造微生物，讓它們在體內合成目標產物。相比之下，張以恒堅持的“體外合成生物學”顯得有些特立獨行。

對此，他有著清醒認知和堅定信念。他認為，兩種范式各有優(yōu)劣，適用于不同的場景：

體內合成適合生產高附加值、結構復雜的小分子（如青蒿素、紫杉醇），因為細胞內的復雜環(huán)境可以支持多步氧化還原反應。

體外合成則在生產大宗化學品、聚合物和涉及簡單異構化/重排反應的產品上具有壓倒性優(yōu)勢。其核心優(yōu)勢在于：

• 無細胞生長負擔：所有能量和底物都用于目標產物合成，轉化（能效）效率極高。
• 反應條件高度可控：不受細胞膜傳質限制，易于放大，且不產生復雜的代謝副產物。
• 催化劑（酶）可回收利用：對于可溶性底物，酶可通過固定化技術反復使用，大幅降低成本。

張以恒將體外合成比作新能源產業(yè)：“一旦成本越過臨界點，就會迎來爆發(fā)式增長?！彼麍孕?，當生物制糖的成本低于玉米糖20%時，整個飼料、發(fā)酵工業(yè)的原料格局都將被重塑。

展望未來，張以恒團隊的“體外合成工具箱”還在不斷擴充。他們正在探索利用氫氣驅動體外ATP再生的新路徑，擴充ivBT的應用場景；也在開發(fā)一種名為海藻糖-6-磷酸（T6P）的植物“胰島素”，噴灑后可使作物增產20%-40%。

這些看似分散的研究，實則都服務于同一個宏大目標——用工業(yè)化、工程化的思維，重新定義現(xiàn)代農業(yè)的邊界。

張以恒的終極愿景，是一場深刻的“農業(yè)工業(yè)化”革命。他期待看到的未來圖景是：

廣袤的田野上不再是一年生的玉米和小麥，而是固碳能力強、產量高的多年生能源植物（如再生水稻、芒草）；

鄉(xiāng)村的中心不再是糧倉，而是一座座生物精煉廠，將收割的生物質“秸稈”實時轉化為淀粉、糖、氨基酸、材料；

而城市的餐桌和藥房，則源源不斷地接收著這些綠色、健康、可持續(xù)的產品。

“傳統(tǒng)農業(yè)已經看到了天花板，”張以恒說，“我們必須跳出‘氣候與土地資源決定我能種什么’的被動邏輯，進入‘效率與成本決定我該如何配置資源’的主動時代?！?/p>

從一根無人問津的秸稈，到一粒救命的藥片，再到一頓健康的餐食——研究團隊所構建的，是一個連接第一、第二、第三產業(yè)，貫通農業(yè)、工業(yè)與服務業(yè)的全新生態(tài)。

在這場靜悄悄卻波瀾壯闊的革命中，中國正憑借其獨特的資源稟賦和前沿的科技創(chuàng)新，站在引領全球生物經濟新浪潮的歷史性起點上。

這不僅是技術的勝利，更是一種面向未來的、更加智慧與可持續(xù)的文明形態(tài)的萌芽。