胰腺癌被譽(yù)為“最難攻克的實(shí)體瘤”，轉(zhuǎn)移進(jìn)程迅速，五年生存率長(zhǎng)期停留在個(gè)位數(shù)。臨床上大多數(shù)患者確診時(shí)已出現(xiàn)局部浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處播散，這使得阻斷轉(zhuǎn)移成為提高生存率的關(guān)鍵方向。

南京中醫(yī)藥大學(xué)段金廒教授團(tuán)隊(duì)在《Phytomedicine》發(fā)表的最新研究 論文《Bruceine A Abrogates Pancreatic Cancer Metastasis by Suppressing PFKFB4-Glycolysis-EMT Axis》 ，為解決這一難題提供了全新的思路。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)天然苦木素類成分 鴉膽子素A(Bruceine A) 能顯著抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移，并揭示了這一分子通過(guò)精準(zhǔn)干預(yù) PFKFB4 調(diào)控的糖酵解與上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)通路，從根源上切斷腫瘤擴(kuò)散動(dòng)力。

PFKFB4：胰腺癌轉(zhuǎn)移的代謝控制樞紐

研究聚焦于一個(gè)長(zhǎng)期被忽略的核心問(wèn)題。胰腺癌細(xì)胞廣泛依賴活躍的有氧糖酵解來(lái)驅(qū)動(dòng)侵襲和遷移。PFKFB4 是維持該代謝狀態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶，多項(xiàng)腫瘤研究已顯示其與惡性程度密切相關(guān)，但其在胰腺癌轉(zhuǎn)移中的作用遲遲未能得到系統(tǒng)驗(yàn)證。本研究通過(guò)體內(nèi)與體外多模型結(jié)合的方式首次明確了 PFKFB4 在胰腺癌轉(zhuǎn)移中的核心地位。PFKFB4 的高表達(dá)顯著增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移與侵襲能力，并促使 EMT 表型持續(xù)活化。敲低 PFKFB4 后，癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力明顯下降，間質(zhì)標(biāo)志物同步減少。團(tuán)隊(duì)首次將 PFKFB4 定義為促進(jìn)胰腺癌轉(zhuǎn)移的代謝控制樞紐。

Bruceine A 對(duì)轉(zhuǎn)移的抑制作用及機(jī)制

在此基礎(chǔ)上，研究進(jìn)一步揭示 Bruceine A 能直接作用于這一關(guān)鍵代謝節(jié)點(diǎn)。此前團(tuán)隊(duì)已報(bào)道其具備強(qiáng)效的抑制增殖和促凋亡效應(yīng)。新研究表明 Bruceine A 對(duì)轉(zhuǎn)移的抑制更為顯著。在遷移、侵襲、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)等一系列實(shí)驗(yàn)中，Bruceine A 均表現(xiàn)出高度穩(wěn)定的抗轉(zhuǎn)移活性。其對(duì)腫瘤細(xì)胞的干預(yù)同時(shí)體現(xiàn)在代謝和表型兩個(gè)層面。Bruceine A 處理后，葡萄糖消耗量下降，乳酸生成減少，細(xì)胞外酸化速率降低，顯示糖酵解被有效壓制。更關(guān)鍵的是，與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的 EMT 程序被明顯逆轉(zhuǎn)。N-cadherin、Vimentin 和 β-catenin 等間質(zhì)標(biāo)志蛋白顯著降低，E-cadherin 和 EpCAM 等上皮性指標(biāo)恢復(fù)，提示 Bruceine A 有能力重新塑造腫瘤細(xì)胞表型，使其遠(yuǎn)離易于播散的狀態(tài)。

動(dòng)物模型驗(yàn)證 Bruceine A 的抗轉(zhuǎn)移潛力

動(dòng)物模型提供了更具說(shuō)服力的證據(jù)。在小鼠原位移植模型中，Bruceine A 使腫瘤負(fù)荷和轉(zhuǎn)移灶數(shù)目顯著減少，肝轉(zhuǎn)移抑制尤為突出。熒光成像和組織學(xué)分析均顯示 Bruceine A 能穩(wěn)定阻斷胰腺癌的向遠(yuǎn)處器官擴(kuò)散。血管生成相關(guān)因子 VEGF 在處理組內(nèi)大幅下降，這進(jìn)一步說(shuō)明 Bruceine A 抑制轉(zhuǎn)移的作用具有多重層面。無(wú)論從代謝角度、細(xì)胞行為還是組織水平，Bruceine A 都展現(xiàn)出優(yōu)異的抗轉(zhuǎn)移潛力。

Bruceine A 與 PFKFB4 的功能關(guān)系驗(yàn)證

為了進(jìn)一步驗(yàn)證 Bruceine A 與 PFKFB4 的功能關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 PFKFB4 過(guò)表達(dá)模型。結(jié)果顯示，PFKFB4 的強(qiáng)制表達(dá)能夠顯著抵消 Bruceine A 的抑制效應(yīng)。過(guò)表達(dá)的細(xì)胞重新獲得了高速遷移能力和明顯的 EMT 特征。糖酵解相關(guān)酶 HK2、PKM2、LDHA 再度升高，ECAR 指標(biāo)同步恢復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的腫瘤生長(zhǎng)結(jié)果也顯示與此一致的趨勢(shì)。該系列證據(jù)最終確認(rèn) Bruceine A 的抗轉(zhuǎn)移作用依賴對(duì) PFKFB4 調(diào)控的介入。換言之，PFKFB4 是這一天然藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

研究意義與展望

更為重要的是，本研究首次完整構(gòu)建了“PFKFB4—糖酵解—EMT”這一串聯(lián)驅(qū)動(dòng)胰腺癌轉(zhuǎn)移的核心分子通路，并驗(yàn)證 Bruceine A 可以同時(shí)從代謝和表型兩個(gè)方向進(jìn)行干預(yù)。這一結(jié)論將代謝重編程與胰腺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制緊密聯(lián)系，為靶向抗轉(zhuǎn)移藥物的研發(fā)打開了新的窗口。

該研究不僅揭示了一條關(guān)鍵的代謝弱點(diǎn)，也展示了天然產(chǎn)物在惡性腫瘤藥物開發(fā)中的巨大潛力。Bruceine A 兼具抑制腫瘤生長(zhǎng)與阻斷轉(zhuǎn)移的雙重能力，這使其有望成為同類中首個(gè)靶向代謝與轉(zhuǎn)移核心通路的候選化合物。未來(lái)若能完成藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)與安全性研究，其臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值值得期待。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711325013005

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