線粒體疾病作為遺傳性代謝疾病，一直因遺傳異質(zhì)性高、治療手段有限而困擾著醫(yī)學(xué)界。近日，西湖大學(xué)曾安平團(tuán)隊在《Science Advances》上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究：成功利用單個細(xì)菌來源的脂酸蛋白連接酶，同時治療多種因脂?；毕輰?dǎo)致的線粒體疾病，實(shí)現(xiàn)了單一基因干預(yù)治療多種遺傳缺陷的目標(biāo)。

研究背景：線粒體疾病的治療困境

LplA和LplJ挽救HEK293T細(xì)胞中的多種脂?；毕?/p>

線粒體作為細(xì)胞的動力站，其功能異常會導(dǎo)致一系列威脅生命的疾病。脂?；且环N重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，對多種代謝酶的活性至關(guān)重要。在人體中，這一過程依賴于三條核心路徑：LIPT2、LIAS和LIPT1基因的表達(dá)。

這些基因中任何一個發(fā)生突變，都會導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂。傳統(tǒng)方法遵循“一個基因針對一種缺陷”的策略，面對多種突變類型，這種治療方案不僅成本高昂，而且難以推廣應(yīng)用。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計：跨界治療的新思路

LplA和LplJ通過直接作用于人源脂酰化蛋白質(zhì)的脂?；l(fā)揮功能

研究團(tuán)隊創(chuàng)新性地利用了人類與細(xì)菌在脂?；緩缴系倪M(jìn)化差異。與人類不同，細(xì)菌擁有一種補(bǔ)救途徑，可以直接利用外源硫辛酸對靶蛋白進(jìn)行脂?；揎棥?/strong>

研究人員將大腸桿菌來源的LplA或枯草芽孢桿菌來源的LplJ與線粒體靶向序列融合，成功將其導(dǎo)入人體細(xì)胞和小鼠模型。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這些細(xì)菌來源的脂酸蛋白連接酶可以有效恢復(fù)因LIPT2、LIAS、LIPT1、MECR和FDX1基因缺陷導(dǎo)致的脂?；δ墚惓！８鼮橹匾氖?，研究人員證實(shí)LplA和LplJ是通過直接脂?；祟愔Ｒ蕾嚨鞍讈戆l(fā)揮治療作用的，恢復(fù)了短路的TCA循環(huán)和氨基酸代謝。

LplA過表達(dá)雜合子（LplAOE/+）小鼠表現(xiàn)出正常的健康狀況

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：從細(xì)胞到活體的全面驗(yàn)證

LplA改善了純合子Lipt1敲除（Lipt1?/?）導(dǎo)致的胚胎致死

在人體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)成功后，研究團(tuán)隊進(jìn)一步在小鼠模型中驗(yàn)證了這一策略的安全性和有效性。

研究人員構(gòu)建了LplA基因敲入小鼠，這些小鼠表現(xiàn)出正常的健康狀況和增強(qiáng)的能量消耗。最令人振奮的是，通過交配策略表達(dá)LplA，成功挽救了本應(yīng)致死的Lipt1?/?突變體，獲得了存活的后代。這些后代小鼠體重正常、能量消耗平衡、組織形態(tài)和生化指標(biāo)均恢復(fù)正常。

轉(zhuǎn)錄組分析顯示，LplA表達(dá)幾乎完全逆轉(zhuǎn)了由LIPT1缺陷引起的基因表達(dá)異常，使整體轉(zhuǎn)錄譜接近野生型水平。

機(jī)制解析：LplA和LplJ能直接脂?；祟惖腅2亞基和H蛋白

存活的Lipt1?/?LplAOE后代在表型上正常且健康

研究發(fā)現(xiàn)，LplA和LplJ能直接脂?；祟惖腅2亞基和H蛋白，恢復(fù)PDH和OGDH的酶活性。代謝流分析表明，細(xì)菌脂酸連接酶重新激活了TCA循環(huán)，提高了檸檬酸、琥珀酸和蘋果酸等中間產(chǎn)物的標(biāo)記率。

研究人員還構(gòu)建了催化活性喪失的LplA突變體。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該突變體完全喪失了恢復(fù)線粒體呼吸和蛋白脂?；哪芰?，表明治療效果嚴(yán)格依賴于連接酶的催化活性。

臨床意義與未來展望

這項(xiàng)研究的突破性在于它打破了傳統(tǒng)基因治療“一個基因?qū)?yīng)一種缺陷”的局限。通過利用人類與細(xì)菌代謝途徑的進(jìn)化差異，實(shí)現(xiàn)了“單一基因干預(yù)治療多種遺傳缺陷”的目標(biāo)。

隨著進(jìn)一步的研究優(yōu)化，這種方法有望為線粒體疾病患者提供全新的治療選擇，也為利用進(jìn)化差異進(jìn)行跨物種治療創(chuàng)新提供了概念驗(yàn)證。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea8481

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