當(dāng)你因流感而高燒不退、渾身酸痛時(shí)，可能正經(jīng)歷著一場(chǎng)億萬年前就已編碼在基因里的生存智慧。

近日，一項(xiàng)發(fā)表于《Science》期刊的突破性研究揭示了發(fā)燒對(duì)抗病毒的全新機(jī)制：體溫升高本身就是人體最古老的“物理抗病毒武器”之一。然而，研究發(fā)現(xiàn)某些禽流感病毒已進(jìn)化出“溫度抵抗”能力，能突破這道高溫防線，這或許解釋了為何禽流感比普通流感更致命。這項(xiàng)研究不僅解開了免疫學(xué)的經(jīng)典謎題，更可能改變我們對(duì)“發(fā)燒該不該退”的傳統(tǒng)認(rèn)知。

病毒的溫度“舒適區(qū)”決定戰(zhàn)場(chǎng)

流感病毒世界存在一條鮮明的“溫度分界線”。這要從它們天然的宿主說起：

l禽類流感病毒：主要在鳥類的胃腸道中復(fù)制，那里的溫度高達(dá)40°C至42°C。因此，它們天生適應(yīng)高溫環(huán)境。

l人類季節(jié)性流感病毒：主要在我們涼爽的上呼吸道（約33°C） 安家落戶，引起相對(duì)溫和的癥狀。一旦遇到接近40°C的發(fā)熱環(huán)境，它們的復(fù)制能力就會(huì)大打折扣。

發(fā)燒，是哺乳動(dòng)物（包括人類）應(yīng)對(duì)感染的古老反應(yīng)。但長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們爭(zhēng)論不休：體溫升高到底是直接抑制了病毒，還是僅僅通過激活免疫系統(tǒng)來間接起作用？因?yàn)閭鹘y(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法（如使用退燒藥或致熱源）很難將溫度的直接影響與藥物的抗炎/促炎作用區(qū)分開來。

該研究的核心在于探究升高的體溫本身，是否就是一道抗病毒的物理防線？而禽流感病毒又是如何“無視”這道防線的？

PB1蛋白是病毒的“溫度調(diào)節(jié)器”

研究人員首先比較了多種流感病毒在培養(yǎng)細(xì)胞中的復(fù)制能力。結(jié)果確認(rèn)，人源病毒在40°C時(shí)復(fù)制嚴(yán)重受損，而禽源病毒則“泰然自若”。通過基因重組技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)，病毒的PB1蛋白（病毒聚合酶的一個(gè)關(guān)鍵部件）是決定溫度敏感性的主要因素。

更有力的證據(jù)來自歷史：引發(fā)1918年、1957年和1968年全球大流感的所有 pandemic 病毒，都通過基因重配獲得了一個(gè)禽源PB1片段。這些大流感造成的疾病嚴(yán)重程度和死亡率，遠(yuǎn)高于后來演變成的季節(jié)性流感。這暗示，禽源PB1賦予的“耐熱性”可能與高致病性相關(guān)。

構(gòu)建“同卵雙胞”病毒：僅溫差復(fù)制能力不同

為了進(jìn)行最公平的體內(nèi)比較，研究人員以實(shí)驗(yàn)室常用、對(duì)人無毒但能使小鼠患病的人源H1N1病毒（PR8株）為基礎(chǔ)，進(jìn)行基因改造。他們精準(zhǔn)定位并置換了PB1蛋白上的兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)（G180E和S394P），從而創(chuàng)造出了兩個(gè)幾乎完全一樣的病毒：

l親本病毒：在40°C下復(fù)制能力很弱（溫度敏感）。

l“禽源化”突變病毒：在40°C下復(fù)制能力強(qiáng)勁（溫度耐受）。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：2°C溫差，改寫疾病結(jié)局

研究的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)在小鼠模型中進(jìn)行。由于小鼠感染流感后不會(huì)自發(fā)產(chǎn)生典型發(fā)燒，研究人員通過提高環(huán)境溫度（模擬發(fā)燒），使小鼠的核心體溫持續(xù)升高約2°C，達(dá)到類似人類發(fā)燒的狀態(tài)。

l在正常溫度（22°C）下：無論是親本病毒還是“禽源化”突變病毒，都會(huì)導(dǎo)致小鼠嚴(yán)重患病，體重急劇下降。

l在模擬發(fā)燒（36°C環(huán)境）下：結(jié)果發(fā)生了戲劇性分化：

面對(duì)親本病毒（怕熱），發(fā)燒的小鼠得到了強(qiáng)力保護(hù)。它們僅出現(xiàn)輕微癥狀，全部存活。然而，面對(duì)“禽源化”突變病毒（耐熱），盡管小鼠體溫升高，病毒依然長(zhǎng)驅(qū)直入，導(dǎo)致嚴(yán)重疾病和死亡。

ANP32 的起源與溫度敏感性密切相關(guān)

研究進(jìn)一步深入分子層面，探索為何PB1能決定溫度敏感性。他們發(fā)現(xiàn)，這背后涉及病毒與宿主因子ANP32蛋白 的相互作用。ANP32是病毒聚合酶組裝和基因組復(fù)制所必需的關(guān)鍵宿主蛋白。

在人類細(xì)胞中，人源的ANP32蛋白會(huì)“凸顯”出人源PB1的溫度敏感性，使得病毒在發(fā)熱溫度下復(fù)制嚴(yán)重受損。而在禽類細(xì)胞中，禽源的ANP32A蛋白則能“幫助”甚至部分拯救本來怕熱的人源病毒，使其在較高溫度下也能較好復(fù)制。

這表明，溫度敏感性是病毒蛋白（PB1）與宿主因子（ANP32）共同作用的結(jié)果。禽流感病毒在鳥類高溫體內(nèi)進(jìn)化出的PB1-ANP32A協(xié)作體系，使其具備了抵抗哺乳動(dòng)物發(fā)燒防御的潛在能力。研究人員推測(cè)，發(fā)熱溫度可能影響了人源PB1蛋白的構(gòu)象，使其無法與ANP32有效協(xié)作來完成基因組復(fù)制。

總結(jié)

這項(xiàng)研究提供了強(qiáng)有力的直接證據(jù)：發(fā)燒時(shí)的體溫升高，其本身就是一道高效、直接的抗病毒物理屏障。僅僅約2°C的溫差，就足以將一場(chǎng)致命的病毒感染轉(zhuǎn)變?yōu)闇睾图膊　?/b>

下一次當(dāng)你或家人因感冒發(fā)燒時(shí)，或許可以多一分耐心，在醫(yī)生指導(dǎo)下科學(xué)對(duì)待體溫變化，尊重身體這份古老的智慧。畢竟，這區(qū)區(qū)2°C的升溫，是一場(chǎng)微觀世界里生死攸關(guān)的攻防戰(zhàn)。

來源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq4691-1

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