當你因流感而高燒不退、渾身酸痛時，可能正經(jīng)歷著一場億萬年前就已編碼在基因里的生存智慧。

近日，一項發(fā)表于《Science》期刊的突破性研究揭示了發(fā)燒對抗病毒的全新機制：體溫升高本身就是人體最古老的“物理抗病毒武器”之一。然而，研究發(fā)現(xiàn)某些禽流感病毒已進化出“溫度抵抗”能力，能突破這道高溫防線，這或許解釋了為何禽流感比普通流感更致命。這項研究不僅解開了免疫學的經(jīng)典謎題，更可能改變我們對“發(fā)燒該不該退”的傳統(tǒng)認知。

病毒的溫度“舒適區(qū)”決定戰(zhàn)場

流感病毒世界存在一條鮮明的“溫度分界線”。這要從它們天然的宿主說起：

l禽類流感病毒：主要在鳥類的胃腸道中復制，那里的溫度高達40°C至42°C。因此，它們天生適應高溫環(huán)境。

l人類季節(jié)性流感病毒：主要在我們涼爽的上呼吸道（約33°C） 安家落戶，引起相對溫和的癥狀。一旦遇到接近40°C的發(fā)熱環(huán)境，它們的復制能力就會大打折扣。

發(fā)燒，是哺乳動物（包括人類）應對感染的古老反應。但長期以來，科學家們爭論不休：體溫升高到底是直接抑制了病毒，還是僅僅通過激活免疫系統(tǒng)來間接起作用？因為傳統(tǒng)的實驗方法（如使用退燒藥或致熱源）很難將溫度的直接影響與藥物的抗炎/促炎作用區(qū)分開來。

該研究的核心在于探究升高的體溫本身，是否就是一道抗病毒的物理防線？而禽流感病毒又是如何“無視”這道防線的？

PB1蛋白是病毒的“溫度調節(jié)器”

研究人員首先比較了多種流感病毒在培養(yǎng)細胞中的復制能力。結果確認，人源病毒在40°C時復制嚴重受損，而禽源病毒則“泰然自若”。通過基因重組技術，他們發(fā)現(xiàn)，病毒的PB1蛋白（病毒聚合酶的一個關鍵部件）是決定溫度敏感性的主要因素。

更有力的證據(jù)來自歷史：引發(fā)1918年、1957年和1968年全球大流感的所有 pandemic 病毒，都通過基因重配獲得了一個禽源PB1片段。這些大流感造成的疾病嚴重程度和死亡率，遠高于后來演變成的季節(jié)性流感。這暗示，禽源PB1賦予的“耐熱性”可能與高致病性相關。

構建“同卵雙胞”病毒：僅溫差復制能力不同

為了進行最公平的體內(nèi)比較，研究人員以實驗室常用、對人無毒但能使小鼠患病的人源H1N1病毒（PR8株）為基礎，進行基因改造。他們精準定位并置換了PB1蛋白上的兩個關鍵氨基酸位點（G180E和S394P），從而創(chuàng)造出了兩個幾乎完全一樣的病毒：

l親本病毒：在40°C下復制能力很弱（溫度敏感）。

l“禽源化”突變病毒：在40°C下復制能力強勁（溫度耐受）。

體內(nèi)實驗：2°C溫差，改寫疾病結局

研究的關鍵實驗在小鼠模型中進行。由于小鼠感染流感后不會自發(fā)產(chǎn)生典型發(fā)燒，研究人員通過提高環(huán)境溫度（模擬發(fā)燒），使小鼠的核心體溫持續(xù)升高約2°C，達到類似人類發(fā)燒的狀態(tài)。

l在正常溫度（22°C）下：無論是親本病毒還是“禽源化”突變病毒，都會導致小鼠嚴重患病，體重急劇下降。

l在模擬發(fā)燒（36°C環(huán)境）下：結果發(fā)生了戲劇性分化：

面對親本病毒（怕熱），發(fā)燒的小鼠得到了強力保護。它們僅出現(xiàn)輕微癥狀，全部存活。然而，面對“禽源化”突變病毒（耐熱），盡管小鼠體溫升高，病毒依然長驅直入，導致嚴重疾病和死亡。

ANP32 的起源與溫度敏感性密切相關

研究進一步深入分子層面，探索為何PB1能決定溫度敏感性。他們發(fā)現(xiàn)，這背后涉及病毒與宿主因子ANP32蛋白 的相互作用。ANP32是病毒聚合酶組裝和基因組復制所必需的關鍵宿主蛋白。

在人類細胞中，人源的ANP32蛋白會“凸顯”出人源PB1的溫度敏感性，使得病毒在發(fā)熱溫度下復制嚴重受損。而在禽類細胞中，禽源的ANP32A蛋白則能“幫助”甚至部分拯救本來怕熱的人源病毒，使其在較高溫度下也能較好復制。

這表明，溫度敏感性是病毒蛋白（PB1）與宿主因子（ANP32）共同作用的結果。禽流感病毒在鳥類高溫體內(nèi)進化出的PB1-ANP32A協(xié)作體系，使其具備了抵抗哺乳動物發(fā)燒防御的潛在能力。研究人員推測，發(fā)熱溫度可能影響了人源PB1蛋白的構象，使其無法與ANP32有效協(xié)作來完成基因組復制。

總結

這項研究提供了強有力的直接證據(jù)：發(fā)燒時的體溫升高，其本身就是一道高效、直接的抗病毒物理屏障。僅僅約2°C的溫差，就足以將一場致命的病毒感染轉變?yōu)闇睾图膊　?/b>

下一次當你或家人因感冒發(fā)燒時，或許可以多一分耐心，在醫(yī)生指導下科學對待體溫變化，尊重身體這份古老的智慧。畢竟，這區(qū)區(qū)2°C的升溫，是一場微觀世界里生死攸關的攻防戰(zhàn)。

來源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq4691-1

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