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領(lǐng)域大咖介紹

馬蘭院士簡(jiǎn)介

1958年9月生，1990年獲美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)博士學(xué)位，1991-1995年先后在美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)和拜耳公司制藥部從事博士后研究工作，1995年12月起任上海醫(yī)科大學(xué)/復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院教授至今。先后獲得國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、創(chuàng)新研究群體科學(xué)基金、何梁何利科技進(jìn)步獎(jiǎng)、擔(dān)任中國(guó)生理學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)，中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)常務(wù)理事，國(guó)家973計(jì)劃首席科學(xué)家?，F(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院院長(zhǎng)，腦功能與腦疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，教育部腦科學(xué)前沿科學(xué)中心首席科學(xué)家。

研究方向及成果

研究方向?yàn)橛洃浥c藥物成癮機(jī)制。采用分子和細(xì)胞生物學(xué)、光遺傳學(xué)、電生理、行為學(xué)、藥理學(xué)、遺傳學(xué)等多種手段深入研究學(xué)習(xí)記憶和精神藥物成癮機(jī)制，揭示相關(guān)藥物的新靶點(diǎn)。近年來(lái)的主要研究成果包括：發(fā)現(xiàn)β-arrestin的核信使功能及其調(diào)控藥物靶基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，闡述其介導(dǎo)記憶鞏固和再鞏固的新通路，揭示β抑制蛋白偏向性信號(hào)介導(dǎo)記憶的再鞏固與消退；發(fā)現(xiàn)GRK參與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成和學(xué)習(xí)記憶的分子機(jī)制；發(fā)現(xiàn)組蛋白乙?；揎椩谒幬铼?jiǎng)賞及動(dòng)機(jī)增強(qiáng)中的作用，揭示藥物成癮的跨代遺傳現(xiàn)象及其表觀遺傳機(jī)制。在Cell、Nature Neuroscience、PNAS等SCI刊物發(fā)表論文一百余篇，獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、省部級(jí)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)6項(xiàng)，國(guó)家教學(xué)成果二等獎(jiǎng)和上海市教學(xué)成果一等獎(jiǎng)各1項(xiàng)，所指導(dǎo)的博士生論文入選全國(guó)百篇優(yōu)秀博士學(xué)位論文，被復(fù)旦大學(xué)研究生評(píng)為“我心目中的好導(dǎo)師”。

代表作及解析

代表作1：Jiang C, …,Ma L(2019). Morphine coordinates SST and PV interneurons in the prelimbic cortex to disinhibit pyramidal neurons and enhance reward.Mol Psychiatry. doi: 10.1038/s41380-019-0480-7，引用次數(shù)：79

文章聚焦于阿片類藥物（嗎啡）如何通過(guò)重塑前邊緣皮層（PrL）的微環(huán)路來(lái)增強(qiáng)獎(jiǎng)賞效應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)利用電生理、光遺傳學(xué)及細(xì)胞特異性RNA-seq技術(shù)，解析了前額葉皮層中兩類主要的中間神經(jīng)元：小清蛋白（PV）和生長(zhǎng)抑素（SST）神經(jīng)元的作用。發(fā)現(xiàn)嗎啡通過(guò)兩條路徑去抑制興奮性錐體神經(jīng)元：一是通過(guò)PV神經(jīng)元上的 mu受體（MOR）直接減弱其對(duì)錐體神經(jīng)元的抑制（急性效應(yīng)）；二是通過(guò)激活SST神經(jīng)元上的dleta受體（DOR），上調(diào)Rac1信號(hào)通路，增強(qiáng)SST對(duì)PV神經(jīng)元的抑制，從而間接解除PV對(duì)錐體神經(jīng)元的抑制（長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)）。這種由MOR和DOR分別介導(dǎo)的SST-PV-錐體神經(jīng)元去抑制環(huán)路，是嗎啡誘導(dǎo)獎(jiǎng)賞和行為敏化的神經(jīng)基礎(chǔ)。

Fig. 5 Distinct opioid receptors of SST-INs and PV-INs in the PrL coordinate morphine-induced CPP and behavioral sensitization.

Le Q, …,Ma L(2017). Drug-seeking motivation level in male rats determines offspring susceptibility or resistance to cocaine-seeking behaviour.Nat Commun. 8: 15527，引用次數(shù)：86

該文章挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的成癮遺傳觀點(diǎn)，提出父代對(duì)毒品的“動(dòng)機(jī)水平”而非單純的藥物暴露決定了后代的成癮易感性。研究者根據(jù)大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)強(qiáng)弱，將父代（F0）分為“成癮樣（Addict）”和“非成癮樣（Non-addict）”兩組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高動(dòng)機(jī)F0的后代（F1、F2）表現(xiàn)出更高的成癮易感性；而低動(dòng)機(jī)F0的后代則表現(xiàn)出對(duì)可卡因的“抵抗力”。有趣的是，如果僅僅是被動(dòng)接受同等劑量的藥物（Yoked組），后代并不會(huì)表現(xiàn)出高易感性。通過(guò)精子甲基化測(cè)序（RRBS）和腦轉(zhuǎn)錄組分析，研究發(fā)現(xiàn)這種表型通過(guò)精子DNA甲基化的改變跨代遺傳，并影響后代伏隔核中神經(jīng)可塑性相關(guān)基因的表達(dá)。這表明成癮的跨代遺傳是一種獲得性性狀，且取決于父代的動(dòng)機(jī)狀態(tài)。

Figure 1 | Performance of Addict and Non-addict F0 rats in cocaine self-administration

Liu X, …,Ma L(2015) . β-arrestin-biased signaling mediates memory reconsolidation.PNAS. 112: 4483-4488，引用次數(shù)：79

這篇文章顛覆了長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)于記憶再鞏固依賴于G蛋白/cAMP/PKA信號(hào)通路的傳統(tǒng)認(rèn)知。研究者利用物體識(shí)別記憶、恐懼條件反射及可卡因CPP模型，發(fā)現(xiàn)記憶再鞏固過(guò)程實(shí)際上依賴于β1-腎上腺素受體下游的β-arrestin2/ERK信號(hào)通路。使用偏以此通路的激動(dòng)劑（如卡維地洛）可以維持甚至增強(qiáng)記憶再鞏固，而傳統(tǒng)的非選擇性阻斷劑（如普萘洛爾）則破壞該過(guò)程。在β-arrestin2敲除小鼠中，記憶再鞏固受損，而回補(bǔ)該蛋白可恢復(fù)功能。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了記憶再鞏固的特定分子機(jī)制，還提出了利用“偏向性信號(hào)通路”藥物精準(zhǔn)干預(yù)病理性記憶（如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或成癮記憶）的新策略。

Fig. 4. β1-AR/β-arrestin2/ERK signaling mediates memory reconsolidation.

Chen YJ, …,Ma L(2011). GRK5 promotes F-actin bundling and targets bundles to membrane structures to control neuronal morphogenesis.J Cell Biol. 194: 905-920 ，引用次數(shù)：38

這篇文章揭示了G蛋白偶聯(lián)受體激酶5（GRK5）在神經(jīng)元形態(tài)發(fā)育中的非經(jīng)典功能。研究發(fā)現(xiàn)GRK5并非作為激酶發(fā)揮作用，而是作為一個(gè)支架蛋白，連接細(xì)胞膜與細(xì)胞骨架。GRK5通過(guò)其C端結(jié)合并捆綁F-actin（肌動(dòng)蛋白），同時(shí)通過(guò)N端結(jié)合膜上的PIP2，從而將肌動(dòng)蛋白束錨定在細(xì)胞膜動(dòng)力學(xué)活躍區(qū)域（如絲狀偽足）。這種機(jī)制促進(jìn)了絲狀偽足的伸出、樹突分支的形成及樹突棘的成熟。GRK5敲除小鼠表現(xiàn)出樹突棘形態(tài)幼稚以及學(xué)習(xí)記憶能力的缺陷。該研究闡明了GRK5作為一種雙功能分子，協(xié)調(diào)細(xì)胞骨架和膜重塑以控制神經(jīng)元形態(tài)發(fā)育的新機(jī)制。

Figure 5. GRK5 regulates dendritic development in vivo.

Wang L, …,Ma L(2010). Chronic cocaine-induced H3 acetylation and transcriptional activation of CaMKII in the nucleus accumbens is critical for motivation for drug reinforcement.Neuropsychopharmacology. 35: 913-928，引用次數(shù)204

這篇文章主要探討了表觀遺傳機(jī)制在藥物成癮動(dòng)機(jī)（Motivation）中的作用。背景在于藥物成癮涉及大腦獎(jiǎng)賞區(qū)域的基因表達(dá)改變，但具體的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制尚不清楚。研究團(tuán)隊(duì)利用大鼠可卡因自身給藥模型（Self-administration），結(jié)合固定比率（FR）和累進(jìn)比率（PR）程序，通過(guò)在伏隔核（NAc）殼區(qū)注射組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑或過(guò)表達(dá)HDAC4，發(fā)現(xiàn)慢性可卡因暴露特異性地增加了NAc殼區(qū)組蛋白H3的乙?；?。這種乙?；揎椉せ盍薈aMKIIα 基因的轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)了大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)。反之，敲低CaMKIIα則降低了這種動(dòng)機(jī)。該研究揭示了“慢性可卡因暴露 → H3乙?；?→ CaMKIIα 轉(zhuǎn)錄激活 → 增強(qiáng)覓藥動(dòng)機(jī)”這一關(guān)鍵分子通路。

Figure 5 Localized CaMKIIα knockdown in the NAc shell decreases the motivation for cocaine

文字來(lái)源：

1. 簡(jiǎn)介、研究方向及成果、代表論文均源自：復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院主頁(yè)介紹，網(wǎng)址：https://iobs.fudan.edu.cn/2f/6d/c49982a733037/page.htm
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審核：PsyBrain 腦心前沿編輯部