上海
全球超 5500 萬阿爾茨海默病患者正面臨記憶被逐步吞噬的困境，在中國，這一數(shù)字已突破 1000 萬，且隨老齡化持續(xù)攀升。這種疾病不僅剝奪患者的尊嚴與回憶，更給家庭和社會帶來沉重負擔。而科學界早已發(fā)現(xiàn)一組關(guān)鍵基因密碼：攜帶APOE4基因的人，晚發(fā)型阿爾茨海默病風險極高；而罕見攜帶APOE2基因的人，患病風險竟降低約 99%。這巨大的風險差異，既暗藏著疾病的 “詛咒”，也預示著破解的希望。
近日，美國肯塔基大學等機構(gòu)的科學家在
Nature Neuroscience發(fā)表的研究，成功打造出劃時代的基因工程小鼠模型 APOE4s2，實現(xiàn)了阿爾茨海默病風險基因的 “一鍵切換”。
這個巧妙的設(shè)計如同給基因裝了 “熱更新” 功能：小鼠初始狀態(tài)表達人類高風險基因
APOE4，處于 “易感模式”；當注射藥物他莫昔芬激活 “開關(guān)” 后，
APOE4會被原位替換為保護性基因
APOE2，系統(tǒng)直接升級為 “防護模式”。 這是首次在活體生物體內(nèi)實現(xiàn)阿爾茨海默病風險基因的精準替換，為疾病治療開辟了全新路徑。
基因 “開關(guān)” 啟動后，一系列積極變化在小鼠體內(nèi)悄然發(fā)生?；虮磉_和蛋白質(zhì)組學分析證實，切換后小鼠停止合成 E4 蛋白，轉(zhuǎn)而高效產(chǎn)生保護性 E2 蛋白。全身性的等位基因切換讓小鼠的代謝特征，與攜帶雙份
APOE2保護基因的人類高度相似，大腦脂質(zhì)組和單細胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)生顯著有益改變，其中星形膠質(zhì)細胞的變化最為突出——作為大腦中負責代謝調(diào)節(jié)、神經(jīng)元支持和免疫炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細胞，其功能改善為后續(xù)病理逆轉(zhuǎn)奠定了基礎(chǔ)。
更令人振奮的是疾病模型中的 “逆襲” 表現(xiàn)。研究人員將 APOE4s2 小鼠與經(jīng)典的 5xFAD 阿爾茨海默病模型鼠（大腦會大量產(chǎn)生致病淀粉樣斑塊）雜交，僅在星形膠質(zhì)細胞中啟動
APOE4
APOE2的切換。
結(jié)果顯示，小鼠的認知能力顯著提升，在記憶任務(wù)中表現(xiàn)更優(yōu)；大腦中的淀粉樣斑塊大量減少，神經(jīng)膠質(zhì)增生（炎癥反應(yīng)）水平降低，斑塊周圍聚集的載脂蛋白 E 也明顯減少。這一發(fā)現(xiàn)首次證實，即便疾病已出現(xiàn)病理特征，短期內(nèi)將
APOE4切換為
APOE2，依然能廣泛改善大腦基因活動和脂質(zhì)代謝，同時減輕多種阿爾茨海默病相關(guān)病理損傷。
這項研究的核心亮點，是鎖定了星形膠質(zhì)細胞這一關(guān)鍵 “戰(zhàn)場”。研究表明，無需改變?nèi)硭屑毎幕?，僅針對大腦中星形膠質(zhì)細胞進行精準的APOE基因替換，就能獲得顯著療效。這一發(fā)現(xiàn)大幅降低了未來基因編輯療法的復雜性和潛在風險，為臨床轉(zhuǎn)化指明了清晰方向——精準靶向特定腦細胞，而非全身基因改造，讓治療更安全可行。
APOE“基因切換小鼠”高效實現(xiàn)從表達
ApoE4
ApoE2的轉(zhuǎn)變
不過，從動物實驗到人類應(yīng)用，仍有漫長的路要走。安全性是首要挑戰(zhàn)，如何在人類大腦中安全可控地實現(xiàn)基因切換或編輯，避免脫靶效應(yīng)，需要長期嚴格驗證；干預時機的選擇也至關(guān)重要，研究提示 “短期切換” 有效，但對于已出現(xiàn)明顯癥狀的患者，干預效果仍需進一步探索；此外，當前的 APOE4s2 是研究工具，未來真正的治療需開發(fā)出能將人體內(nèi)
APOE4基因永久修正為
APOE2的體內(nèi)基因編輯療法。
盡管挑戰(zhàn)重重，這項研究仍像一盞探照燈，照亮了阿爾茨海默病治療的新路徑。它證明，
APOE4并非不可改變的宿命，通過前沿生物技術(shù)，我們有望改寫疾病的基因劇本?；蛟S在不久的將來，阿爾茨海默病不再是記憶的 “橡皮擦”，而是能通過基因干預逆轉(zhuǎn)的可防可控疾病，讓千萬患者重獲記憶與尊嚴。
參考資料：
[1]Golden, L.R., Siano, D.S., Stephens, I.O. et al. APOE4 to APOE2 allelic switching in mice improves Alzheimer’s disease-related metabolic signatures, neuropathology and cognition. Nat Neurosci (2025). doi：10.1038/s41593-025-02094-y
來源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
編輯 | 木白
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