腫瘤免疫療法旨在通過增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)的固有防御能力來識別并清除惡性細(xì)胞。過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移與免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法已在臨床上展現(xiàn)出顯著療效。然而，腫瘤的高度異質(zhì)性導(dǎo)致其療效因人而異；此外，單一作用機(jī)制的藥物在進(jìn)入免疫抑制性腫瘤微環(huán)境后，常因抗原遞呈效率不足，最終導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。因此，開發(fā)創(chuàng)新、安全且高效的免疫激活策略，以有效增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的迫切需求。

2025年11月25日，天津大學(xué)醫(yī)學(xué)部生命科學(xué)學(xué)院聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院和哈佛大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為Bioorthogonal Optimized Virus Immuno-Nanomedicine (BOVIN) 的研究論文。這項(xiàng)研究開發(fā)了一種生物正交優(yōu)化的病毒免疫納米藥物對實(shí)體瘤進(jìn)行靶向治療。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分感染呼吸道病毒的癌癥患者會展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，這一現(xiàn)象提示我們，病毒所激發(fā)的宿主免疫應(yīng)答或許能夠被用于增強(qiáng)腫瘤免疫治療的效果。受此啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)展開機(jī)制探索，證實(shí)流感病毒株WSN能夠在腫瘤細(xì)胞中有效誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），初步揭示了其激活抗腫瘤免疫的潛力。

為進(jìn)一步提升療效與安全性，研究團(tuán)隊(duì)采用生物正交化學(xué)技術(shù)對WSN病毒進(jìn)行精準(zhǔn)的表面工程改造，在高效、穩(wěn)定地將乳酸氧化酶（LOD）錨定于病毒衣殼的同時(shí)，最大限度地保留了其天然的感染活性與免疫激活能力。為進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性與安全性，團(tuán)隊(duì)還在復(fù)合體系外部修飾了CaCO?納米涂層。該涂層不僅顯著提高了藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性和生物相容性，更能夠在酸性的腫瘤微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)智能解離，從而精準(zhǔn)控制藥物的靶向釋放。基于上述協(xié)同設(shè)計(jì)，團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建出新一代生物正交優(yōu)化病毒免疫納米藥物（BOVIN）。

BOVIN通過誘導(dǎo)線粒體功能障礙與整合應(yīng)激反應(yīng)，有效觸發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD，同時(shí)其表面的LOD協(xié)同增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BOVIN特異性進(jìn)入腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)ICD，導(dǎo)致鈣網(wǎng)蛋白暴露和高遷移率族蛋白-1分泌，促進(jìn)腫瘤抗原的呈遞，提高腫瘤對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的敏感性。該策略還能激活持久性免疫記憶，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延長荷瘤小鼠的存活時(shí)間?？傊珺OVIN策略逆轉(zhuǎn)了腫瘤細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)，為提升免疫治療療效提供了新的可行路徑。

天津大學(xué)醫(yī)學(xué)部生命科學(xué)學(xué)院博士生彭文暢、碩士生杜雅靜和崔璐娜為本論文共同第一作者；天津大學(xué)醫(yī)學(xué)部生命科學(xué)學(xué)院王濤教授，天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院鄭斌教授和哈佛大學(xué)Zhang Xincai教授為本文通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66089-w