【寫在前面】：本期推薦的是由北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示多組學結合網(wǎng)絡藥理學揭示琥珀散對EMs大鼠的作用機制。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Mechanism of action of HuPoSan on EMs rats as revealed by multi-omics combined with network pharmacology

背景

子宮內(nèi)膜異位癥（EM）是一種持續(xù)的炎癥性疾病，其三個主要癥狀，腫塊、疼痛和不孕，嚴重影響育齡女性患者。琥珀散（HPS）是一種由多種中草藥組成的制劑，臨床上用于治療EM，結果呈陽性；然而，HPS在EM中療效的潛在機制尚不清楚。

目的

本研究采用網(wǎng)絡藥理學、轉錄組學、非靶向代謝組學和實驗驗證來闡明HPS治療EM的機制。

方法

建立EMs大鼠模型，評價HPS的療效。結合多組學的網(wǎng)絡藥理學被用于預測潛在的機制，并在體內(nèi)得到了驗證。進行分子對接以探索HPS主要成分和核心途徑蛋白之間的相互作用。

結果

HPS降低了EM大鼠異位病變的重量和體積。網(wǎng)絡藥理學與多組學分析相結合，一致表明Hippo信號通路是關鍵機制；一致地，HPS在體內(nèi)激活了這一途徑，并逆轉了與疾病相關的異常——限制增殖和血管生成，抑制炎癥介質，恢復凋亡——從而抑制了病變進展。

結論

HPS可能通過以Hippo信號通路為中心的調節(jié)來限制EM大鼠異位病變的生長。目前的工作為中醫(yī)藥在大鼠EM治療中的系統(tǒng)應用提供了新的視角。它為開發(fā)用HPS及其活性成分治療EM的新治療方法提供了基礎。

圖文摘要

【前言】

疼痛、腫塊和不孕是EM的主要臨床癥狀，其定義為子宮體外子宮內(nèi)膜（基質和腺細胞）或子宮內(nèi)膜組織（EM）的活動性病變。全球10%的育齡婦女受到影響，每年給世界造成超過800億美元的損失。激素治療，如聯(lián)合口服避孕藥（COCP）、孕激素（口服、長效、植入物或宮內(nèi)節(jié)育器）和促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑和拮抗劑作為一線療法，可以控制疾病的進展，但不能治愈疾病。它們具有特定的副作用（靜脈血栓形成風險，癌癥）。手術治療不僅不能完全切除病變，而且有嚴重的并發(fā)癥，術后復發(fā)率高達36%。因此，探索安全有效的EM治療方案至關重要。

琥珀散HPS是一種經(jīng)典的中藥配方，可以追溯到宋代的“普濟本事方”。該方在臨床實踐中已經(jīng)使用了很長時間。它可以顯著減輕EM患者的主要臨床癥狀（月經(jīng)腹痛、慢性盆腔疼痛、性交疼痛）和全身狀態(tài)（頭暈、失眠），還可以改善患者的體征（血清CA125水平降低、囊腫縮�。�，與GnRHa聯(lián)用可以顯著降低囊腫術后復發(fā)率。我們小組之前的研究表明，HPS可以改善Th1/Th2免疫失衡，減輕MMP-2、TIMP-2（Ma等人）和炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-1）的表現(xiàn)。本研究表明，HPS可能對免疫炎癥因子產(chǎn)生影響，改善腹腔的免疫微環(huán)境，從而影響異位區(qū)域子宮內(nèi)膜的植入粘附侵襲生長。

盡管它已經(jīng)看到了一些臨床應用，但臨床前機制研究不僅有助于闡明其關鍵途徑和分子靶點，而且為優(yōu)化給藥方案和推進臨床轉化提供了關鍵證據(jù)。鑒于HPS的治療機制尚不清楚，闡明HPS治療EM的作用機制具有重大的研究潛力。網(wǎng)絡藥理學是一種針對多靶點藥物的系統(tǒng)研究工具，由于中藥的多靶點、多環(huán)節(jié)和多層次的作用機制，通過闡明中藥作用中涉及的生物過程和途徑，以及檢查與成分和疾病相關的靶點，網(wǎng)絡藥理學可用于研究中藥復方和中藥治療EM的效果。隨著分子生物學和生物信息學的發(fā)展，轉錄組學和代謝組學已成為闡明疾病發(fā)展過程和藥物作用機制的重要手段。代謝組學是研究內(nèi)源性小分子代謝物動態(tài)變化的最重要的系統(tǒng)生物學技術之一。這項技術可以幫助我們揭示內(nèi)源性代謝物的整個格局。轉錄組學研究生物學過程和RNA水平上的基因表達調控，可以幫助預測EM的潛在上游機制，并提供基因表達改變的全景圖。本研究采用網(wǎng)絡藥理學、轉錄組學和代謝組學來闡明HPS在EM大鼠中的作用機制。

【結果部分】

1.琥珀散HPS成分鑒定。

2.HPS體內(nèi)改善EM評價。

3.網(wǎng)絡藥理學分析。

4.轉錄組學分析。

5.代謝物和差異基因分析。

6.蛋白靶點驗證。

7.關鍵靶點免疫組化。

8.SBP活性成分與STAT3蛋白結合的分子動力學模擬。

9.分子對接。

10.機制示意圖。

【結論與討論】

這些發(fā)現(xiàn)共同提供了分子和表型證據(jù)，表明 HPS 通過激活Hippo信號通路對EMs產(chǎn)生全面的治療效果，并系統(tǒng)闡明了 HPS 治療EMs的藥理機制（圖10）：(1) 使用LC-MS分析確定了 HPS 中的活性成分；(2) 大鼠實驗顯示 HPS 可減少EMs大鼠的異位病變；(3) 網(wǎng)絡藥理學和多組學分析表明， HPS 可能通過影響Hippo信號通路減緩EMs病變的生長，該通路有助于炎癥、細胞增殖和血管生成；(4) 動物研究證實， HPS 治療激活Hippo信號通路，導致炎癥、細胞增殖和血管生成減少，同時促進細胞凋亡；(5) HPS 中的活性成分（如槲皮素、牡丹素、異鼠李素）與Hippo信號通路中的靶點強相關。這些發(fā)現(xiàn)與先前提出的“EMs惡性循環(huán)假說”高度一致，即 (inflammation-proliferation-apoptosis-angiogenesis 失衡相互強化， HPS 通過Hippo信號通路在該網(wǎng)絡的關鍵節(jié)點實現(xiàn)多靶點干預。未來的研究應通過條件基因敲除實驗闡明Hippo信號通路如何與相關性狀相連。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權，侵刪！

中醫(yī)藥基礎科研技術服務及加群交流：

相關咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務（點擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。