2025年11月最后一周，全球創(chuàng)新藥行業(yè)，迎來(lái)了兩場(chǎng)臨床研發(fā)失敗。

在短短四天內(nèi)，全球代謝藥物巨頭諾和諾德與老牌跨國(guó)藥企強(qiáng)生，相繼在阿爾茨海默癥（AD）的三期與二期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，遭遇挫敗。

作為近年來(lái)連續(xù)放倒諸多跨國(guó)藥企的一個(gè)高難度適應(yīng)癥，阿爾茨海默癥再次顯示出“創(chuàng)新藥天坑”的恐怖之處。

首先是諾和諾德，這家公司賭的是旗下頭號(hào)王牌，也是近年全球最熱門的明星藥物之一：司美格魯肽。

11月24日，諾和諾德宣布，其口服版司美格魯肽在治療早期阿爾茲海默癥的兩項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)（EVOKE和EVOKE+）中，在主要臨床研究終點(diǎn)上與安慰劑相比，未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的治療優(yōu)勢(shì)。

鑒于上述結(jié)果，諾和諾德當(dāng)日股價(jià)大跌，公司也已經(jīng)決定停止這兩項(xiàng)試驗(yàn)的后續(xù)延展研究。

此前，行業(yè)中存在一個(gè)普遍猜測(cè)，認(rèn)為GLP-1類藥物可以通過抗炎和改善代謝來(lái)治療阿爾茨海默癥，甚至有阿爾茨海默癥是“第III型糖尿病”的假說。

這次諾和諾德的臨床試驗(yàn)失敗，是對(duì)上述猜測(cè)的一個(gè)無(wú)情而徹底的否定。

諾和諾德這次在阿爾茨海默癥上的失敗嘗試，充分體現(xiàn)了這個(gè)適應(yīng)癥的一大特點(diǎn)：研究界對(duì)于其發(fā)病機(jī)理幾乎一無(wú)所知，研發(fā)策略基本依賴于各種假想、猜測(cè)以及偶然的觀察。

2020年11月，諾和諾德發(fā)布了一項(xiàng)司美格魯肽在三項(xiàng)針對(duì)心血管適應(yīng)癥的臨床研究數(shù)據(jù)的事后匯總分析，結(jié)果顯示：GLP-1治療組發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，比安慰劑組整整低了53%。

具體而言，總共15820名患者，在經(jīng)過平均3.6年的隨訪之后，安慰劑組有32人發(fā)展為阿爾茨海默癥，而GLP-1藥物治療組只有15人。

雖然病例人數(shù)并不多，但是“降低53%”這個(gè)數(shù)字實(shí)在是太驚艷了，以至于諾和諾德認(rèn)為自己手里拿的不僅僅是減重領(lǐng)域的“倚天劍”，更是整個(gè)醫(yī)藥江湖苦尋多年的可以治療阿爾茨海默癥的“屠龍刀”。

這簡(jiǎn)直是連網(wǎng)絡(luò)爽文都不敢這么寫的一個(gè)天胡局。

隨后，處于興奮狀態(tài)中的諾和諾德，做出了一個(gè)非常激進(jìn)的決策。

2020年12月16日，諾和諾德正式對(duì)外宣布，啟動(dòng)口服司美格魯肽（14mg劑型）治療早期阿爾茲海默癥的關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)計(jì)劃，也就是此次宣告失敗的EVOKE和EVOKE+臨床研究。

當(dāng)時(shí)，這一決定被視為極其大膽，因?yàn)橹苯犹^臨床II期進(jìn)入III期，在AD領(lǐng)域是非常罕見的操作。

最終結(jié)果，證明這是一場(chǎng)災(zāi)難。

雖然諾和諾德從未披露上述臨床研究的單一成本，但是根據(jù)全球制藥行業(yè)阿爾茲海默癥III期臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)成本模型，這兩項(xiàng)入組患者合計(jì)超過3600人的臨床研究，其實(shí)際成本應(yīng)該遠(yuǎn)超10億美元。

這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果，不僅基本排除了GLP-1藥物治療阿爾茨海默癥的可能性，更加殘酷地否決了目前業(yè)界對(duì)于阿爾茨海默癥的一些流行的觀點(diǎn)。

諾和諾德公布的信息顯示，司美格魯肽確實(shí)改善了一些代謝和炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物，但是對(duì)于阿爾茲海默癥的治療效果幾乎為0。

這說明，代謝軸與阿爾茲海默癥之間的關(guān)聯(lián)性，遠(yuǎn)沒有業(yè)界之前認(rèn)為的那么強(qiáng)烈，甚至可能毫無(wú)關(guān)系。

之前諾和諾德在2020年發(fā)布的“降低53%風(fēng)險(xiǎn)”的匯總分析數(shù)據(jù)，分母有1.5萬(wàn)人，而分子只有47例（32例+15例），很有可能只是一次偶然的、隨機(jī)的數(shù)據(jù)波動(dòng)。

如果說諾和諾德的失敗，多少有過于隨性的因素，另一家跨國(guó)藥企強(qiáng)生此次遭遇失敗的臨床試驗(yàn)，在啟動(dòng)之初，則是被業(yè)界公認(rèn)為“設(shè)計(jì)最嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)假設(shè)最扎實(shí)”的治療阿爾茨海默癥的臨床研究之一。

在阿爾茨海默癥的“淀粉樣蛋白假說”被多個(gè)失敗的臨床試驗(yàn)證偽之后，強(qiáng)生把瞄準(zhǔn)器對(duì)準(zhǔn)了Tau蛋白。

業(yè)界確實(shí)有很多的解剖學(xué)和影像學(xué)證據(jù)表明，淀粉樣蛋白的沉積量與阿爾茨海默癥的進(jìn)展程度不相關(guān)。相反，Tau蛋白的沉積量和位置，與認(rèn)知能力下降的線性關(guān)系極強(qiáng)。

強(qiáng)生推出了一款單克隆抗體Posdinemab，這款單抗主要攻擊細(xì)胞外的Tau蛋白，試圖在病變蛋白從一個(gè)神經(jīng)元向其它神經(jīng)元轉(zhuǎn)移的途中將其“狙殺”，其假設(shè)邏輯是：只要阻斷了傳播路徑，就能把病情鎖定在局部，阻止大腦神經(jīng)系統(tǒng)的全面崩盤。

在患者的選擇上，強(qiáng)生也采用了高度差異化的策略，其假設(shè)基礎(chǔ)是：如果患者處于早期，Tau蛋白很少，藥效可能不明顯；如果患者處于晚期，Tau蛋白已經(jīng)完成了充分的傳播，“阻斷”的意義已經(jīng)不大。

于是，處于病程進(jìn)展的中間段，也就是Tau蛋白剛開始擴(kuò)散，但還沒到泛濫程度的患者，成為強(qiáng)生的目標(biāo)。

為了實(shí)現(xiàn)上述患者篩選，強(qiáng)生還專門開發(fā)了一種專有的基于血液的生物標(biāo)志物，甚至對(duì)患者進(jìn)行PET掃描，以判斷是否適合入組。

即使是基于如此嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嫾僭O(shè)，最終還是沒有逃脫失敗的命運(yùn)。

2025年11月底，強(qiáng)生對(duì)外宣布，基于中期審查結(jié)果，Posdinemab在延緩阿爾茨海默癥臨床病情惡化方面，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

這一結(jié)果，不僅僅是單個(gè)臨床試驗(yàn)的失敗，也指向一個(gè)讓人悲觀的結(jié)論：關(guān)于阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理，在淀粉樣蛋白假說基本被證偽之后，Tau蛋白假說很可能也不正確。

強(qiáng)生的這次失敗，不是因?yàn)榕R床方案設(shè)計(jì)草率或執(zhí)行不力，而是因?yàn)槿祟惸壳皩?duì)阿爾茲海默癥病理機(jī)制的理解，或許還存在根本性的偏差。

迄今為止所有嘗試的道路，可能都是錯(cuò)的，這才是最讓人絕望的地方。

目前，全球每年新增超過600萬(wàn)人的阿爾茨海默癥患者，存量患者超過5000萬(wàn)人，要治療這一“地獄難度”的疾病，仍然亟需更多的努力。

強(qiáng)生公司表示，將繼續(xù)開發(fā)阿爾茨海默病的藥物，繼續(xù)推進(jìn)包括JNJ-2056在內(nèi)的其他Tau蛋白項(xiàng)目。

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