編者按：結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)嚴重威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一。面對嚴峻的疾病形勢，科學家們歷經(jīng)數(shù)十年探索，持續(xù)為患者開發(fā)創(chuàng)新療法，使該疾病實現(xiàn)了從單一手段到多手段綜合治療的深刻變革，每一步突破都凝聚著醫(yī)藥界的心血。在這一進程中，藥明康德作為創(chuàng)新的賦能者，不僅見證了結(jié)直腸癌治療藥物從實驗室走向臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的突破歷程，更是以25年的行業(yè)深耕，憑借其獨特的CRDMO業(yè)務(wù)模式，助力全球合作伙伴加速包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種疾病創(chuàng)新療法的研發(fā)進程，造福廣大病患。

根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2022年因結(jié)直腸癌而去世的患者超過90萬例，在癌癥相關(guān)死亡中高居第二位。更值得警惕的是，多項流行病學研究顯示，這類癌癥正呈現(xiàn)顯著的“年輕化”趨勢——確診時年齡低于50歲的年輕成人群體的發(fā)病率正以每年1%~4%的速度攀升，成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)之一。

經(jīng)過數(shù)十年的探索，結(jié)直腸癌領(lǐng)域目前已建立起手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫治療等多手段協(xié)同的綜合治療體系，患者的選擇日益豐富，治療狀況得到了相當大的改善。本文中，我們將再次回顧科學家攻堅這一全球第二大癌癥“殺手”的歷程，向為這一領(lǐng)域付出努力和心血的所有人致敬。

化療70年進化史

盡管人類對結(jié)直腸癌的認知已跨越千年，但早期結(jié)直腸癌等諸多實體腫瘤的的治療只能依賴外科手術(shù)，患者長期生存狀況并不理想。直到上世紀50年代，化療的出現(xiàn)打破這一困境，開啟了結(jié)直腸癌治療新紀元。

1957年，彼時美國威斯康星大學Charles Heidelberger博士團隊基于“腫瘤細胞對尿嘧啶的消耗遠高于正常細胞”這一現(xiàn)象，創(chuàng)新性提出“設(shè)計尿嘧啶結(jié)構(gòu)類似物以干擾腫瘤代謝”。隨后，研究聚焦于DNA合成中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——脫氧尿嘧啶核苷酸向脫氧胸苷酸的轉(zhuǎn)化過程，最終成功開發(fā)出5-氟尿嘧啶（5-FU）。

圖片來源：123RF

早期，單用5-FU的療效依然有限：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位總生存期（mOS）僅7.7個月，客觀緩解率僅10%。科學家嘗試在臨床中加用增強5-FU效力的調(diào)節(jié)劑亞葉酸，使患者的mOS大幅提升至12.2個月。這一聯(lián)合方案不僅提升了治療效果，也為后續(xù)結(jié)直腸癌化療進入“聯(lián)合治療時代”奠定了基礎(chǔ)。

在此階段，更多化療藥物涌現(xiàn)，不斷突破結(jié)直腸癌療效瓶頸。其中，奧沙利鉑、伊立替康相繼出現(xiàn)，催生了兩大經(jīng)典聯(lián)合方案：5-FU/亞葉酸+奧沙利鉑、5-FU/亞葉酸+伊立替康。而在此基礎(chǔ)上進一步優(yōu)化的三藥聯(lián)合方案——5-FU/亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康，更是將轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的mOS進一步提升至22.6個月，較早期單藥5-FU時代實現(xiàn)了近3倍的生存期突破。

2001年，口服卡培他濱獲FDA批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，其療效與靜脈輸注5-FU/亞葉酸相當，但使用更便捷；2015年，曲氟尿苷/替匹嘧啶復方制劑被FDA批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三線治療，進一步豐富了患者的后線治療選擇。

然而，化療因“無差別殺傷”的固有機制，常導致患者耐受性不佳，這也促使科研人員將目光轉(zhuǎn)向更精準的方向——靶向與免疫治療。

精準破局：靶向治療的探索與征程

隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，癌癥的治療整體進入靶向療法時代。靶向療法通過特異性針對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號通路或分子靶點，實現(xiàn)“精準打擊”，將癌癥治療帶入新紀元。在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及表皮生長因子受體（EGFR）靶點異常的發(fā)生率較高，針對這兩大靶點的深入探索與新藥研發(fā)，為后續(xù)結(jié)直腸癌的精準治療奠定核心基礎(chǔ)。

2004年，靶向VEGF的單克隆抗體Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）獲FDA批準治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，由此開啟結(jié)直腸癌抗血管生成治療時代。此后，更多抗血管生成新藥陸續(xù)獲監(jiān)管機構(gòu)批準：抗VEGF-A重組融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗體Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤單抗）、口服VEGFR-1/2/3小分子抑制劑愛優(yōu)特（fruquintinib，呋喹替尼）等。這些新藥的出現(xiàn)，不僅使靶向治療成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌綜合管理中的重要一環(huán)，也為后續(xù)更多靶點的研發(fā)提供思路。

EGFR是另一個抗腫瘤核心靶點，這是一種指導“腫瘤細胞生長”的信號通路靶點。2004年，抗EGFR抗體Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）獲FDA批準，治療伊立替康化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；2006年，全人源化抗EGFR抗體Vectibix（panitumumab，帕尼單抗）獲批同適應(yīng)癥，憑借更低的免疫原性進一步提升了安全性。

多款靶向新藥的獲批顯著提升了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療狀況。然而，多項研究證實，攜帶

KRAS

基因突變的患者無法從中獲益。這一發(fā)現(xiàn)不僅推動臨床建立了EGFR靶向治療的適用人群篩選標準，進一步提升治療的精準度，也推動著研發(fā)人員轉(zhuǎn)向?qū)RAS靶向新藥的開發(fā)。

近年來，一直以“不可成藥”靶點著稱的KRAS靶向藥取得突破性進展，多款新藥陸續(xù)獲批上市。在結(jié)直腸癌適應(yīng)癥上，兩款KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）和Lumakras（sotorasib）已經(jīng)先后獲FDA批準，分別聯(lián)合西妥昔單抗、帕尼單抗治療攜帶

KRAS G12C

突變的經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人患者，成功為這一難治亞型結(jié)直腸癌患者帶來靶向新藥。

BRAF靶點同樣在結(jié)直腸癌靶向治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。BRAF蛋白是細胞生長信號通路中的關(guān)鍵分子，通過向細胞內(nèi)傳遞促進分裂等信號參與細胞生長調(diào)控。目前已發(fā)現(xiàn)多種

BRAF

突變類型，其中攜帶

BRAF V600E

突變的結(jié)直腸癌患者約占全部病例的8%，且預后普遍較差。2020年，口服BRAF V600E抑制劑Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）聯(lián)合西妥昔單抗獲FDA批準，用于攜帶

BRAF V600E

突變且至少接受過一次前期治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

多激酶抑制劑的出現(xiàn)進一步豐富了現(xiàn)有治療體系。2012年，Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）獲FDA批準用于三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其可同時抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多個與腫瘤生長、血管生成相關(guān)的靶蛋白，提供了一種“多靶點協(xié)同抑制”的新思路，也為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌后線治療提供了新的選擇。

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“罕見”分子亞型患者迎新藥獲批

除上述結(jié)直腸癌治療常見靶點外，針對一些相對罕見的分子亞型，陸續(xù)有靶向療法成功研發(fā)上市。

HER2

基因擴增/過表達在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的發(fā)生率僅為3%左右，是一類罕見的分子亞型，但與患者侵襲性腫瘤表型、癌癥高復發(fā)風險及化療響應(yīng)有限相關(guān)。近幾年，針對這一靶點的結(jié)直腸癌新藥也迎來關(guān)鍵突破。

2022年，HER2抗體Perjeta（pertuzumab，帕妥珠單抗）與Herceptin（trastuzumab，曲妥珠單抗）聯(lián)合方案在日本獲批，用于晚期或復發(fā)性HER2陽性結(jié)腸癌或直腸癌患者。2023年，F(xiàn)DA批準首款針對HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的口服小分子HER2抑制劑Tukysa（tukatinib，圖卡替尼），該療法可與曲妥珠單抗聯(lián)用治療

RAS

野生型HER2陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。隨后，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠單抗）作為首款“不限癌種”HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）獲FDA批準，為包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的HER2陽性實體瘤患者提供了新的治療選擇。

其他受關(guān)注的罕見基因變異還包括涉及

RET、NTRK1、ALK、ROS1、FGFR2

NRG1

等酪氨酸激酶基因的融合事件，在結(jié)直腸癌中的總體發(fā)生率約為1.4%。針對這些靶點，多款“不限癌種”的創(chuàng)新療法已陸續(xù)獲批。

自2018年起，F(xiàn)DA批準了多款TRK抑制劑，包括Vitrakvi（larotrectinib，拉羅替尼）、Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）和Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼），豐富了

NTRK

融合突變相關(guān)結(jié)直腸癌患者的治療選擇。2022年，F(xiàn)DA批準選擇性RET受體酪氨酸激酶抑制劑Retsevmo（selpercatinib，塞普替尼）為

RET

基因融合亞型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供了針對性療法。

免疫療法解鎖更多抗癌可能性

在靶向治療取得突破的同時，PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等免疫檢查點抑制劑通過調(diào)動自身T細胞攻擊腫瘤，為結(jié)直腸癌等癌癥的治療提供了另一種全新思路。

在結(jié)直腸癌患者中，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）與錯配修復缺陷（dMMR）是兩類常見的遺傳異常。這類變異會影響細胞內(nèi)的DNA修復機制，導致腫瘤細胞積累大量突變，形成非常高的腫瘤突變負荷，使腫瘤具備更強的免疫原性。也正因如此，MSI-H/dMMR型腫瘤對免疫治療的響應(yīng)潛力良好。目前，已有多款免疫療法獲批用于攜帶此類突變的結(jié)直腸癌患者。

圖片來源：123RF

2017年，PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）單藥獲FDA加速批準，用于治療MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療。2020年，PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）單藥獲FDA批準，用于上述結(jié)直腸癌亞型一線治療。在臨床研究中，相比于標準化療，Keytruda單藥治療將MSI-H/dMMR型不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的疾病進展或死亡風險降低40%，并實現(xiàn)中位無進展生存期翻倍（16.5個月 vs 8.2個月），兩年無進展生存率也遠高于化療組（48% vs 19%）。

其他免疫檢查點抑制劑藥物也在MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌治療中展現(xiàn)出價值。PD-1抑制劑Jemperli（dostarlimab，多塔利單抗）于2021年獲得了FDA的加速批準，用于dMMR型復發(fā)性或晚期實體瘤（包括結(jié)直腸癌）患者化療后的二線治療。值得一提的是，這款新藥近期還在dMMR局部晚期直腸癌一線療法2期臨床研究中取得亮眼數(shù)據(jù)。根據(jù)GSK于2024年6月公布的一項，42名完成Jemperli治療的患者中顯示出“前所未見”的100%臨床完全緩解率（cCR），前24例評估患者在中位隨訪26.3個月期間，觀察到持續(xù)的臨床完全緩解，意味著這些患者在超過2年的時間里持久無癌?；谠撗芯拷Y(jié)果，F(xiàn)DA已經(jīng)授予Jemperli第二項突破性療法認定。

中國NMPA也先后批準了多款PD-1/PD-L1抑制劑用于MSI-H/dMMR型實體瘤治療，包括恩維達（恩沃利單抗）、百澤安（替雷利珠單抗）、普佑恒（普特利單抗）。

科學家們還在積極探索免疫檢查點抑制劑聯(lián)合用藥策略，以提升治療療效。比如，今年4月，Opdivo與CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab，伊匹木單抗）聯(lián)用方案獲FDA批準用于MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療。

一體化CRDMO平臺鋪就希望之路

盡管目前結(jié)直腸癌患者已經(jīng)有了豐富的治療手段，但一些關(guān)鍵挑戰(zhàn)仍亟待解決，包括耐藥性頻發(fā)、腫瘤異質(zhì)性造成的個體療效差異等等?；诖?，全球醫(yī)藥行業(yè)也在持續(xù)開發(fā)更多創(chuàng)新療法，持續(xù)聚焦結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域未滿足的臨床需求。

新藥研發(fā)的加速離不開創(chuàng)新生態(tài)圈的合作。藥明康德多年以來通過其一體化、端到端的CRDMO平臺，為包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的廣泛疾病新藥研發(fā)提供從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的支持，助力全球合作伙伴加速突破性療法面世，早日造福病患。在全球監(jiān)管機構(gòu)批準的數(shù)十款結(jié)直腸癌治療藥物中，就有多款得到了藥明康德的支持。

在科學力量的推動下，我們堅信，更多突破性療法將不斷涌現(xiàn)，為患者帶來更光明的未來。展望未來，藥明康德也將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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