近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院胃腸外科主任丁磊團(tuán)隊(duì)在中科院1區(qū)期刊《Cell Death & Disease》（IF:9.6）發(fā)表研究成果。該研究以“Claudin-7 deficiency induces metabolic reprogramming of neutrophils in the colorectal cancer microenvironment”為題，揭示緊密連接蛋白Claudin-7（Cldn-7）缺失通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細(xì)胞介導(dǎo)結(jié)直腸癌免疫逃逸的全新機(jī)制，為優(yōu)化結(jié)直腸癌免疫治療策略提供理論依據(jù)。

該研究由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院胃腸外科主任丁磊擔(dān)任唯一通訊作者，胃腸外科研究生梁小慶、袁大晉為共同第一作者。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82170525）及北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（7192087）的持續(xù)支持。

丁磊團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于緊密連接蛋白Cldn-7在腸道炎癥及腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究，形成系列研究成果。在前期研究中，團(tuán)隊(duì)已明確Cldn-7缺失可誘發(fā)自發(fā)性結(jié)腸炎，并影響腸道干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，相關(guān)研究成果先后發(fā)表于《Gastroenterology》《Cell Death & Disease》《Oncoimmunology》《Journal of Translational Medicine》《Cancer Science》《Experimental Cell Research》《Cell Mol Gastroenterol Hepatol》等國(guó)際權(quán)威期刊。

隨著研究深入，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將研究視角從腸道上皮細(xì)胞本身拓展至腫瘤微環(huán)境，重點(diǎn)探索Cldn-7在免疫細(xì)胞功能調(diào)控中的潛在作用，此次發(fā)表成果正是這一研究方向的重大突破。

中性粒細(xì)胞是骨髓和基質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。它們表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1，并可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，從而促進(jìn)免疫抑制。本研究中，丁磊團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤源性Cldn-7缺失能夠招募多形核中性粒細(xì)胞（PMNs），誘導(dǎo)其代謝重編程，并進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)其向促腫瘤表型轉(zhuǎn)化，從而形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）。

通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、臨床樣本驗(yàn)證以及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌（CRC）中Cldn-7缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中CD11b?Ly6G?中性粒細(xì)胞顯著浸潤(rùn)增加。這一現(xiàn)象伴隨中性粒細(xì)胞代謝重編程，使其表型轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌[瘤狀態(tài)，進(jìn)而抑制CD8?T細(xì)胞的細(xì)胞毒功能，促進(jìn)免疫抑制性TME的形成，加速CRC進(jìn)展。機(jī)制上，Cldn-7缺失可間接激活NF-κB信號(hào)通路，從而增加趨化因子（如CXCL1）分泌，促進(jìn)PMN募集。抑制NF-κB/CXCL1軸可減少PMN浸潤(rùn)、降低中性粒細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)、抑制其糖酵解與組蛋白乳酰化水平，逆轉(zhuǎn)CD8?T細(xì)胞的耗竭表型，從而緩解免疫抑制性微環(huán)境。

此外，Cldn-7過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的療效。研究表明，Cldn-7缺失不僅促進(jìn)CRC的免疫逃逸與惡性進(jìn)展，還在免疫調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。針對(duì)與Cldn-7喪失相關(guān)的中性粒細(xì)胞代謝重編程及其免疫抑制功能，可能為提高結(jié)直腸癌免疫治療效果提供新的治療策略。

該研究結(jié)果表明，緊密連接蛋白Cldn-7在CRC進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其機(jī)制是通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細(xì)胞（尤其是腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）和CD8?T細(xì)胞）的行為，進(jìn)而影響腫瘤免疫逃逸和抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)為理解腫瘤如何通過(guò)調(diào)控局部免疫細(xì)胞來(lái)促進(jìn)自身存活與進(jìn)展提供了更深入的見解。在Cldn-7缺失條件下形成的免疫抑制性TAN，將成為后續(xù)研究的重點(diǎn)與挑戰(zhàn)。

丁磊

北京世紀(jì)壇醫(yī)院胃腸外科主任、胃腸腫瘤醫(yī)學(xué)中心常務(wù)副主任、主任醫(yī)師、臨床腫瘤教研室主任、博士研究生導(dǎo)師、首都醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)系副主任、北京世紀(jì)壇醫(yī)院領(lǐng)軍人才，美國(guó)東卡大學(xué)布羅迪醫(yī)學(xué)院博士后。

目前，致力于大腸癌以手術(shù)為主的綜合規(guī)范化治療及結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)與臨床研究、胃腸腫瘤外科的微創(chuàng)治療，在一期和二期切除結(jié)直腸腫瘤和肝轉(zhuǎn)移腫瘤方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，成功開展腹腔鏡輔助下的大腸癌根治術(shù)及超低位直腸癌根治保肛術(shù)，在復(fù)發(fā)直腸癌擴(kuò)大根治（全盆臟器切除）及側(cè)方淋巴結(jié)清掃方面有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)，積極開展了結(jié)直腸癌NOSES手術(shù)及機(jī)器人輔助下胃腸道腫瘤手術(shù)。主持國(guó)家級(jí)、省部級(jí)課題10余項(xiàng)，參譯參編包括第十九版《克氏外科學(xué)》《Colorectal Liver Metastasis》在內(nèi)的中英文專著9部，發(fā)表論文50余篇，其中SCI30余篇。

專家出診信息

丁磊 胃腸外科

丁磊 特需醫(yī)療部

來(lái)源：胃腸外科

作者：梁小慶 劉繽妍 袁大晉

薦稿：丁磊

排版：李春慧

責(zé)編：王占榮 范曉 張潔

出品

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