為什么革命性的癌癥免疫療法，在一些患者身上能創(chuàng)造奇跡，而在另一些人身上卻收效甚微？這一直是困擾著科學(xué)家和醫(yī)生的核心謎題。答案，或許就隱藏在我們免疫系統(tǒng)的精密運(yùn)作機(jī)制中。在我們的免疫大軍里，有一類(lèi)特殊的細(xì)胞，叫做“I型常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞”（cDC1s），它們是發(fā)現(xiàn)并標(biāo)記癌細(xì)胞的“前線哨兵”或“指揮官”。它們的工作是吞噬腫瘤碎片，然后將這些碎片（即抗原）呈遞給T細(xì)胞——免疫系統(tǒng)中的“攻擊部隊(duì)”，從而啟動(dòng)精準(zhǔn)的抗癌打擊。

然而，這些哨兵并非總是處于最佳戰(zhàn)斗狀態(tài)。2025年11月14日，西湖大學(xué)董晨團(tuán)隊(duì)在Science上發(fā)表了最新研究，題為：

Ms4a7 expression in cDC1s determines

cross-presentation

and antitumor

immunity

cDC1s 細(xì)胞天生具備對(duì)抗腫瘤的核心能力——即“交叉呈遞”（cross-presentation），但這種能力并非與生俱來(lái)或持續(xù)開(kāi)啟的。它們像裝備精良但需要指令才能行動(dòng)的特種部隊(duì)。cDC1s 的這種關(guān)鍵功能需要被外部信號(hào)“激活”。而這些信號(hào)，恰恰來(lái)自于腫瘤微環(huán)境本身。例如，當(dāng) cDC1s 細(xì)胞吞噬了腫瘤物質(zhì)后，這些來(lái)自“敵人”的信號(hào)才會(huì)喚醒它們，讓它們進(jìn)入高效的工作狀態(tài)。這解釋了為什么僅僅在腫瘤組織中存在 cDC1s 細(xì)胞，并不足以保證強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。

本研究識(shí)別出了一個(gè)關(guān)鍵的“點(diǎn)火鑰匙”——一個(gè)名為 Ms4a7 的分子。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng) cDC1s 細(xì)胞接觸到腫瘤細(xì)胞或外來(lái)刺激物時(shí)，一個(gè)名為“NF-κB”的內(nèi)部總開(kāi)關(guān)會(huì)被激活，進(jìn)而指令細(xì)胞開(kāi)始大量生產(chǎn) Ms4a7 分子。Ms4a7 的作用非常精確：它對(duì)于 cDC1s 細(xì)胞成功地向 CD8+ T 細(xì)胞（免疫系統(tǒng)的“攻擊部隊(duì)”）呈遞腫瘤抗原至關(guān)重要。更有趣的是，它的缺失只影響最終的“呈遞”環(huán)節(jié)，而對(duì) cDC1s 細(xì)胞吞噬或降解腫瘤抗原等前期步驟沒(méi)有影響。這就像是汽車(chē)的引擎、輪胎都完好，但唯獨(dú)缺少了點(diǎn)火鑰匙。

研究人員通過(guò)顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，Ms4a7 分子主要定位于細(xì)胞內(nèi)處理抗原的囊泡中，這從機(jī)制上解釋了它為什么能如此精準(zhǔn)地控制著抗癌免疫的啟動(dòng)環(huán)節(jié)。同時(shí)，它還像一個(gè)“總協(xié)調(diào)員”，幫助 cDC1s 細(xì)胞產(chǎn)生正確的化學(xué)信號(hào)（如白細(xì)胞介素-12等細(xì)胞因子）來(lái)召集更多免疫盟友，并確保它們能順利遷移到淋巴結(jié)去拉響警報(bào)。

為了驗(yàn)證 Ms4a7 在真實(shí)抗癌過(guò)程中的重要性，科學(xué)家們構(gòu)建了缺乏該分子的小鼠模型。結(jié)果是驚人的。在缺失 Ms4a7 的小鼠體內(nèi)，腫瘤的生長(zhǎng)速度顯著加快，其生存期也大幅縮短。其結(jié)果幾乎和那些天生就完全沒(méi)有 cDC1s 這種“哨兵”細(xì)胞的小鼠一樣糟糕。這個(gè)發(fā)現(xiàn)有力地證明，Ms4a7不僅僅是一個(gè)微小的細(xì)胞調(diào)節(jié)器，而是一個(gè)決定抗腫瘤免疫成敗的關(guān)鍵因素。它的存在與否，直接關(guān)系到免疫系統(tǒng)能否有效控制甚至清除腫瘤，是腫瘤控制與失控的分水嶺。

那么，這個(gè)發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)是否同樣適用？答案是肯定的。研究團(tuán)隊(duì)分析了人類(lèi)膀胱癌和宮頸癌等腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn) Ms4a7 在人體內(nèi)同樣扮演著至關(guān)重要的角色。他們首先確認(rèn)了一個(gè)核心結(jié)論：在人類(lèi)腫瘤中，僅僅檢測(cè)到 cDC1s 細(xì)胞的存在，并不足以預(yù)測(cè)患者會(huì)有良好的預(yù)后。真正的關(guān)鍵在于，要同時(shí)擁有 cDC1s 細(xì)胞，并且這些細(xì)胞還必須高水平地表達(dá) MS4A7（Ms4a7 在人類(lèi)中的對(duì)應(yīng)名稱(chēng)），這才是預(yù)測(cè)患者擁有更長(zhǎng)生存率的強(qiáng)有力指標(biāo)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了更深層的機(jī)制。在顯微鏡下，他們觀察到，那些表達(dá) MS4A7 的 cDC1s 細(xì)胞與“攻擊部隊(duì)”T細(xì)胞物理上“抱團(tuán)”在一起的頻率要高得多。這不再是抽象的信號(hào)傳遞，而是免疫細(xì)胞間看得見(jiàn)的緊密協(xié)作。更重要的是，這一發(fā)現(xiàn)與“腫瘤突變負(fù)荷”（TMB）這一重要臨床指標(biāo)聯(lián)系了起來(lái)。TMB 高的腫瘤，意味著癌細(xì)胞攜帶了大量突變，能產(chǎn)生更多可被免疫系統(tǒng)識(shí)別的“異樣”抗原。然而，只有當(dāng) cDC1s 哨兵存在，并且通過(guò)高表達(dá) MS4A7 被“激活”時(shí)，它們才能有效地將這些豐富的抗原呈遞出去，最終轉(zhuǎn)化為對(duì)患者生存有利的強(qiáng)大免疫攻擊。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了腫瘤微環(huán)境信號(hào)如何調(diào)控cDC1s細(xì)胞中Ms4a7的表達(dá)，從而決定它們啟動(dòng)CD8+T細(xì)胞的能力。Ms4a7是一個(gè)由腫瘤信號(hào)誘導(dǎo)的“開(kāi)關(guān)”，它賦予了免疫系統(tǒng)的核心哨兵cDC1s細(xì)胞高效激活抗癌反應(yīng)的能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì)免疫療法作用機(jī)制的理解，也為預(yù)測(cè)患者預(yù)后提供了新的、更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物。

10.1126/science.ady5362

制版人： 十一

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