中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院獸醫(yī)公共衛(wèi)生安全全國重點實驗室李鑫教授課題組在《PLOS Pathogens》期刊在線發(fā)表了題為“Alpha-herpesvirus US1 interacts with cGAS to suppress type I IFN responses and antiviral defense”的最新研究成果。該研究是團隊繼揭示塞內(nèi)卡病毒3C蛋白酶切割豬源cGAS拮抗線粒體DNA誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的分子機制（PLoS Pathogens 2023）；闡明塞內(nèi)卡病毒3C蛋白酶易位至細胞核結(jié)合核DNA并裂解核cGAS的分子機制（mBio 2025, 封面文章）；圓環(huán)病毒Rep通過競爭結(jié)合dsDNA抑制cGAS寡聚化和相分離的分子機制（PLoS Pathogens 2025）之后，進一步闡明了α皰疹病毒US1同源蛋白通過結(jié)構(gòu)重疊多肽抑制cGAS的酶活性與DNA結(jié)合能力，從而拮抗cGAS介導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生的新機制。

cGAS（環(huán)狀GMP-AMP合成酶）是一種在天然免疫信號通路中起重要作用的模式識別受體（PRR），在感染皰疹病毒等dsDNA病毒時，cGAS被dsDNA激活，導(dǎo)致IFN-I產(chǎn)生。為逃逸cGAS介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答，α皰疹病毒已進化出多種策略來拮抗cGAS識別，但不同皰疹病毒具有統(tǒng)一免疫逃逸機制的研究還鮮有報道，阻礙了廣譜抗皰疹藥物和疫苗的發(fā)展。

研究人員發(fā)現(xiàn)α皰疹病毒PRV、HSV-1和VZV的US1同源蛋白均抑制cGAS-STING信號通路。進一步研究發(fā)現(xiàn)，US1蛋白能夠與cGAS相互作用，并抑制其酶活性與DNA結(jié)合能力（圖1）。

圖1. US1與cGAS互作并抑制其酶活性與DNA結(jié)合能力

研究人員進一步通過Alphafold預(yù)測了PRV與HSV-1 US1的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)二者存在兩段在空間結(jié)構(gòu)上相互重疊的不連續(xù)多肽，并分別命名為peptide A和peptide B。peptide A和peptide B在US1結(jié)合并抑制cGAS激活的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用（圖2）。

圖2. US1的結(jié)構(gòu)重疊多肽抑制cGAS介導(dǎo)的I型干擾素產(chǎn)生

為進一步探究peptide A和peptide B的作用，通過體外合成peptide AB多肽與原核表達、純化獲得的SUMO-peptide AB蛋白。發(fā)現(xiàn)peptide AB能夠直接結(jié)合cGAS并抑制其酶活性，同時E10、E13、D15是多肽發(fā)揮作用的關(guān)鍵位點（圖3）。

圖3. Peptide AB直接結(jié)合cGAS并抑制其激活

此外，通過CRISPR-Cas9和同源重組技術(shù)分別獲得了US1缺失型PRV和HSV-1（PRV-△US1和HSV-1-△US1）。分析發(fā)現(xiàn)，與野生型毒株相比，PRV-△US1和HSV-1-△US1感染細胞后，STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平和IFN-β的mRNA水平顯著上升；感染小鼠后，小鼠存活率和血清中IFN-β水平顯著上升、組織病毒載量顯著下降。

圖4. PRV和HSV-1 US1缺失病毒感染小鼠促進IFN-I表達

總之，該研究發(fā)現(xiàn)α皰疹病毒US1蛋白直接與cGAS結(jié)合，通過PRV和HSV-1 US1空間結(jié)構(gòu)上的重疊多肽抑制其DNA結(jié)合能力和酶活性，進而抑制IFN-I的產(chǎn)生，揭示了α皰疹病毒拮抗天然免疫信號通路的共同策略（圖5）。

圖5. α皰疹病毒US1抑制cGAS減弱IFN-I產(chǎn)生的分子機制

文章鏈接：

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013669

中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院李鑫教授、哈爾濱獸醫(yī)研究所非洲豬瘟防控研究創(chuàng)新團隊首席科學(xué)家趙東明研究員為該論文共同通訊作者；碩士研究生屈瑋鈺（已畢業(yè)）、博士研究生袁野、沈冬冬、張紀(jì)文、黃翔宇為論文共同第一作者。感謝哈爾濱獸醫(yī)研究所何希君研究員在病理切片上的支持；天津大學(xué)生命科學(xué)院祝誠副教授在結(jié)構(gòu)模擬上的幫助。本研究獲得國家自然科學(xué)基金面上項目（32373020）和國家重點研發(fā)計劃項目（2022YFD1800300）等課題支持。

編輯 老Q