糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）是一項(xiàng)為期3年的隨機(jī)試驗(yàn)，旨在評估生活方式干預(yù)和二甲雙胍相比安慰劑在高風(fēng)險(xiǎn)成人中預(yù)防糖尿病的效果。兩種干預(yù)措施均顯著降低了糖尿病發(fā)病率，因此啟動(dòng)了長期隨訪研究——糖尿病預(yù)防計(jì)劃結(jié)局研究（DPPOS），以評估22年間糖尿病及其并發(fā)癥的進(jìn)展情況。

長期隨訪期間，根據(jù)研究方案，當(dāng)參與者糖化血紅蛋白≥7.0%被確診糖尿病后，其治療交由研究外的醫(yī)生來管理。糖尿病的診斷，會(huì)導(dǎo)致二甲雙胍治療方案變更以及其他降糖療法的加入，即參與者偏離了預(yù)先指定的治療方案。

本研究采用了4種方法來估算治療效應(yīng)，均發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能降低糖尿病發(fā)病率。這項(xiàng)研究于2025年8月發(fā)表在《Diabetes Care》上。

原文鏈接：https://diabetesjournals.org/care/article/48/10/1668/163307/Analysis-of-Long-term-Follow-up-of-a-Randomized

DPP和DPPOS研究

DPP/DPPOS是美國迄今歷時(shí)最長的針對2型糖尿病高危成人（糖尿病前期伴超重或肥胖）的隨機(jī)試驗(yàn)。受試者被隨機(jī)分配至三種干預(yù)方案：強(qiáng)化生活方式干預(yù)、二甲雙胍、安慰劑對照組。主要研究終點(diǎn)是通過每年口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和半年空腹血糖檢測以評估糖尿病發(fā)病率。

在DPP研究中，確診糖尿病后，研究團(tuán)隊(duì)會(huì)告知參與者及其主治醫(yī)師，停止每年的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，繼續(xù)半年空腹血糖檢測和每年糖化血紅蛋白監(jiān)測。若空腹血糖＜140 mg/dL，則維持原研究用藥（二甲雙胍/安慰劑雙盲狀態(tài)）；若空腹血糖≥140 mg/dL，則停用研究藥物，由參與者自行就診并接受糖尿病管理，醫(yī)生可處方或停用二甲雙胍，也可以聯(lián)合其他降糖藥物。

圖.DPP研究設(shè)計(jì)

DPP研究平均2.8年的隨訪顯示，生活干預(yù)和二甲雙胍均可顯著降低糖尿病發(fā)病率。2001年DPP揭盲，一年過渡期后，啟動(dòng)了DPPOS研究，以評估干預(yù)措施對糖尿病及其并發(fā)癥的長期影響。

在該研究中，安慰劑組患者停用安慰劑，二甲雙胍組持續(xù)服用二甲雙胍（除非有禁忌癥）。糖尿病評估與管理方案會(huì)延續(xù)DPP研究的設(shè)計(jì)，持續(xù)使用二甲雙胍（此時(shí)已非盲態(tài)）至糖化血紅蛋白≥7.0%，此后由研究團(tuán)隊(duì)外的醫(yī)生負(fù)責(zé)糖尿病管理。

為統(tǒng)一整個(gè)隨訪期的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)，研究者將"糖尿病管理變更"定義為DPP或DPPOS研究中首次診斷為糖尿病且糖化血紅蛋白≥7.0%的節(jié)點(diǎn)，并依據(jù)這一關(guān)鍵中介事件進(jìn)行分層分析。雖然安慰劑已停用，研究仍將原隨機(jī)分配至安慰劑的組別稱為安慰劑組。

受試者偏離既定治療方案

隨著隨訪時(shí)間延長，由于部分受試者偏離初始治療方案，原始干預(yù)措施的效果可能出現(xiàn)衰減。下圖的上半部分顯示了在糖尿病管理方案變更前的年度檢查中，服用二甲雙胍的參與者比例（包括隨訪期間一直未患糖尿病的個(gè)體）。

安慰劑組的所有二甲雙胍用藥均來自研究之外的處方。DPP研究中，在隨機(jī)分組后的首次年度檢查中，二甲雙胍組有91%的參與者報(bào)告在服用二甲雙胍，而安慰劑組無人服用。隨后，二甲雙胍組的服藥率呈下降趨勢，安慰劑組則逐步上升（主要?dú)w因于糖尿病確診后的治療需求），但前者始終維持更高的服藥比例（下圖的下半部分）。

圖. 使用二甲雙胍的參與者比例變化。上圖僅包含糖尿病管理方案變更前（即首次確診糖尿病且糖化血紅蛋白≥7.0%的檢測時(shí)點(diǎn)之前）參與者的檢測數(shù)據(jù)。下圖則涵蓋所有參與者（無論是否患糖尿?。┑娜繖z測數(shù)據(jù)。橫坐標(biāo)標(biāo)簽表示DPP隨訪年份（如DPP Y01）及DPPOS隨訪年份（如OS Y1）；MET：二甲雙胍組；PLAC：安慰劑組

此外，其他降糖藥也會(huì)被啟用。下圖顯示了參與者每年訪視時(shí)報(bào)告服用二甲雙胍、其他降糖藥、未服用任何藥物或同時(shí)使用兩類藥物的平均百分比。正如預(yù)期，糖尿病管理方案變更后，其他藥物的使用率顯著上升，兩組間比例相近。

本隨機(jī)臨床試驗(yàn)的一個(gè)關(guān)鍵特征是：用于糖尿病預(yù)防的研究藥物二甲雙胍，同時(shí)也是糖尿病治療的一線藥物。因此，安慰劑組中許多確診糖尿病的參與者隨后開始接受二甲雙胍治療，這為評估該藥物對糖尿病并發(fā)癥的影響帶來復(fù)雜性。

圖. 糖尿病管理方案變更前后，年度訪視時(shí)參與者報(bào)告的用藥情況

研究問題

本次分析僅針對二甲雙胍組與安慰劑組數(shù)據(jù)，擬估算二甲雙胍的反事實(shí)效應(yīng)或“生物學(xué)效能”，即在基線完全均衡、且所有分配治療方案在整個(gè)研究期間均得以實(shí)施和維持的理想情況下，兩組之間本應(yīng)呈現(xiàn)的理論效應(yīng)。

本研究闡述了四種常用的統(tǒng)計(jì)方法以應(yīng)對治療偏離的問題，通過不同視角解析二甲雙胍效應(yīng)，最終回答兩個(gè)關(guān)鍵問題：

1

與安慰劑組相比，隨機(jī)分配至二甲雙胍組對結(jié)局發(fā)生率有何影響？

此問題關(guān)注的是“隨機(jī)分配至二甲雙胍”這一策略的效應(yīng)（即ITT分析），與受試者實(shí)際依從性無關(guān)。這是隨機(jī)臨床試驗(yàn)?zāi)J(rèn)且最?；卮鸬闹委熜?yīng)問題。

2

實(shí)際用藥情況與結(jié)局之間存在何種關(guān)聯(lián)？

藥物使用情況由隨機(jī)分配、糖尿病發(fā)病、其他啟停二甲雙胍的原因共同決定。獨(dú)立評估二甲雙胍與結(jié)局的關(guān)聯(lián)十分困難，故需要構(gòu)建反事實(shí)場景：假設(shè)所有分配至二甲雙胍組的受試者持續(xù)服藥，未分配者始終不用，且不存在信息刪失。但初始治療分配的隨機(jī)化并不能控制之后的治療變更，因此需調(diào)整混雜因素。

另一個(gè)關(guān)鍵問題是：二甲雙胍的對照在研究期間會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。當(dāng)以安慰劑為對照時(shí)，結(jié)局差異可歸因于二甲雙胍的因果效應(yīng)；但當(dāng)任一干預(yù)組使用其他藥物或措施時(shí)，對照即從安慰劑轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌深A(yù)措施。此時(shí)結(jié)局差異反映的不再是二甲雙胍相對于安慰劑的效應(yīng)，而是相對于其他干預(yù)措施的相對效果。

效應(yīng)評估的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

針對前文問題，本文將方法學(xué)歸納為四類：

• 意向性治療分析（ITT）：按初始隨機(jī)分組比較參與者的結(jié)局，不考慮治療依從性。

• 實(shí)際治療分析（AT）：評估實(shí)際使用藥物的效應(yīng)，但用藥與非用藥人群可能存在系統(tǒng)差異。該分析納入所有參與者的全部人時(shí)數(shù)據(jù)，按隨訪期間是否接受指定干預(yù)進(jìn)行分類。此類分析常受與用藥行為相關(guān)的變量混雜影響，故應(yīng)盡可能測量這些變量并在分析中加以控制。

• 逆概率刪失加權(quán)法（IPCW）：以"維持原始干預(yù)概率的倒數(shù)"為權(quán)重對參與者數(shù)據(jù)進(jìn)行加權(quán)，構(gòu)建能夠代表初始隨機(jī)分組的偽用藥組與偽未用藥組。

• 工具變量法（IV）：無需直接測量混雜因素。該方法通過引入兩個(gè)與藥物相關(guān)的協(xié)變量——?dú)埐铐?xiàng)和觀測到的藥物暴露——來評估治療與目標(biāo)結(jié)局的關(guān)聯(lián)：第一階段利用工具變量（即初始隨機(jī)分配）預(yù)測實(shí)際用藥情況；在線性回歸中，殘差項(xiàng)與協(xié)變量（即工具變量）相互獨(dú)立，因此能夠捕捉除工具變量外其他因素對結(jié)局的影響，這些可視為治療分配對結(jié)局效應(yīng)的混雜因素。第二階段回歸中觀測藥物使用變量的系數(shù)，即為校正混雜因素后的用藥行為反事實(shí)效應(yīng)。

在DPPOS研究中采用以下四種方法進(jìn)行分析：ITT作為隨機(jī)試驗(yàn)的默認(rèn)方法，AT也較常使用。此外，運(yùn)用IPCW和IV方法對偏離初始治療分配相關(guān)的混雜因素進(jìn)行校正。所有分析均包含基線協(xié)變量校正，以提升隨機(jī)干預(yù)效應(yīng)估計(jì)的精確度。

DPP/DPPOS研究應(yīng)用：結(jié)果與討論

本分析涵蓋了從隨機(jī)分組（1996-1999年）至2020年2月23日前最后一次隨訪的數(shù)據(jù)，包括6項(xiàng)研究結(jié)局：糖尿病、所有癌癥類型、肥胖相關(guān)癌癥、腎病、主要不良心血管事件（MACE，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）以及全因死亡。

多數(shù)治療方案變更是遵循研究方案而非"不依從"所致。大量參與者在確診糖尿病后開始服用二甲雙胍，研究外的醫(yī)生也可能將二甲雙胍更換為其他降糖藥物。二甲雙胍的對照隨疾病進(jìn)展不斷變化：在研究前期，以安慰劑為對照；當(dāng)部分患者確診糖尿病并接受其他藥物治療后（聯(lián)用或不聯(lián)用二甲雙胍），則轉(zhuǎn)變?yōu)橐袁F(xiàn)行糖尿病治療方案為對照。

這一現(xiàn)象同時(shí)存在于ITT和AT分析中。因此，以安慰劑為對照與以其他藥物為對照時(shí)，二甲雙胍的效應(yīng)估計(jì)可能呈現(xiàn)顯著差異甚至相反方向。

研究按糖尿病管理方案變更的時(shí)點(diǎn)進(jìn)行分層分析，因?yàn)樵谶@之后：所有結(jié)局（尤其是腎?。┌l(fā)病率顯著上升；二甲雙胍的對照更易發(fā)生改變。

五項(xiàng)結(jié)局的粗發(fā)病率均按此時(shí)點(diǎn)及治療組進(jìn)行分層（下圖）。根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)，所有參與者均起始于"管理變更前"階段，部分在之后進(jìn)入"變更后"階段。對于多數(shù)結(jié)局（尤其是腎病），管理方案變更前后的發(fā)病率差異遠(yuǎn)大于治療組間差異，且二甲雙胍組的粗發(fā)病率更高，這一現(xiàn)象在腎病與死亡率結(jié)局中尤為顯著。

圖. 五種結(jié)局的粗發(fā)生率（事件數(shù)/1000人年）。B，糖尿病管理方案變更前；A，管理方案變更后；T，總隨訪期

采用四種分析方法（ITT、AT、IV、IPCW）的比例風(fēng)險(xiǎn)模型分別計(jì)算各項(xiàng)結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。下圖展示了整個(gè)隨訪期的結(jié)果：二甲雙胍顯著降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，HR范圍0.70-0.82，且不同分析方法結(jié)果變異度小。其中工具變量法估計(jì)的HR最低（即預(yù)防效果最顯著）。

圖. 二甲雙胍對不同結(jié)局的效應(yīng)

除死亡率外，所有結(jié)局的各分析方法結(jié)果基本一致：實(shí)際治療分析中死亡率風(fēng)險(xiǎn)比最高（HR=1.21），可能部分源于安慰劑組糖尿病患者接受二甲雙胍治療的影響。在糖尿病之外的其他結(jié)局中，各方法均未顯示二甲雙胍具有顯著益處，HR的置信區(qū)間較寬，均包含1.0。

糖尿病管理方案變更前的結(jié)局事件絕對數(shù)量更高，但方案變更后的發(fā)病率顯著上升，尤其是腎病與死亡率。這兩類結(jié)局在變更后的發(fā)生比例相對較高：腎病30%的病例與死亡39%的病例發(fā)生于管理方案變更后，而其他結(jié)局僅18%-22%發(fā)生于該階段。因此，這兩個(gè)結(jié)局在整個(gè)研究期間的總發(fā)病率高于變更前水平。

對于糖尿病以外的結(jié)局，在管理方案變更前以及總隨訪期的風(fēng)險(xiǎn)比95%CI均包含1。但點(diǎn)估計(jì)值呈現(xiàn)出一種規(guī)律：在管理方案變更后，ITT、AT與IV三種方法所得的HR均≥1.0，但這不能解讀為二甲雙胍存在危害效應(yīng)的證據(jù)。

管理方案變更后的數(shù)據(jù)，已無法有效進(jìn)行二甲雙胍vs. 安慰劑/不用藥的比較。雖然兩組受試者在隨機(jī)化時(shí)基線均衡，但在管理方案變更的時(shí)點(diǎn)已產(chǎn)生系統(tǒng)差異：二甲雙胍組糖尿病診斷被延遲，且確診時(shí)的臨床特征已不同于安慰劑組。

更重要的是，此時(shí)二甲雙胍的對照已變?yōu)槎喾N藥物組合，其中某些藥物可能對特定結(jié)局具有保護(hù)作用。因此，本研究展示該階段的結(jié)果，并非為了確認(rèn)二甲雙胍的治療效應(yīng)，而是為了說明：當(dāng)分析包含糖尿病管理方案變更后的時(shí)期時(shí)，會(huì)如何使效應(yīng)評估復(fù)雜化。

本研究未能解決關(guān)于二甲雙胍對腎病存在保護(hù)或危害效應(yīng)的爭議。需要強(qiáng)調(diào)的是，管理方案變更前后二甲雙胍與并發(fā)癥發(fā)生率的關(guān)聯(lián)差異僅具提示意義，所有方法的置信區(qū)間均較寬且相互重疊。且IPCW法在后期因事件數(shù)過少，結(jié)果極不穩(wěn)定。

在DPPOS研究期間，二甲雙胍組的年度糖尿病發(fā)病率逐漸接近安慰劑組水平，表明其預(yù)防效果隨時(shí)間衰減。這一現(xiàn)象成因復(fù)雜，但發(fā)病率的變化趨勢提示：若將分析局限在較短隨訪期內(nèi)，對二甲雙胍效應(yīng)（至少對糖尿病發(fā)病率）的估計(jì)值可能更大。

總結(jié)與結(jié)論

二甲雙胍的對照在研究過程中因人因時(shí)而異。研究初期對照為安慰劑，隨著糖尿病確診、高血糖惡化、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及其風(fēng)險(xiǎn)因素的出現(xiàn)與治療，對照變得多元且動(dòng)態(tài)變化。

對照的變遷可能解釋了令人意外的發(fā)現(xiàn)：在糖尿病管理方案變更前（此時(shí)對照通常為安慰劑或不用藥），二甲雙胍呈現(xiàn)獲益或中性效應(yīng)；而此后卻顯示出與結(jié)局惡化的關(guān)聯(lián)。但這種"危害"缺乏明確支撐，因?yàn)楣芾矸桨缸兏?，兩組不再具有可比性，且二甲雙胍的對照復(fù)雜多變，常包含對某些并發(fā)癥有保護(hù)作用的藥物，如SGLT2抑制劑對腎功能的改善作用。

雖然樣本量大（每組>1000人），但除糖尿病外所有結(jié)局的HR的95%CI均較寬且包含1。寬置信區(qū)間也導(dǎo)致不同分析方法難以直接比較。雖然IPCW和IV方法可能獲得更接近因果效應(yīng)的點(diǎn)估計(jì)值，但也存在概念復(fù)雜、計(jì)算難度增加及置信區(qū)間擴(kuò)大的問題。IPCW還存在無法納入部分結(jié)局（尤其是疾病后期事件）的缺陷。若二甲雙胍效應(yīng)在隨訪早晚期存在差異，IPCW可能產(chǎn)生偏倚。對于DPP/DPPOS中已通過ITT分析報(bào)道的大部分結(jié)局，IPCW與IV分析并未提供具有說服力的不同結(jié)論。

綜上，針對這項(xiàng)存在治療偏離的長期隨訪試驗(yàn)，本研究比較了四種效應(yīng)評估方法。對于糖尿病管理方案變更前發(fā)生的糖尿病結(jié)局，問題較小，四種方法結(jié)果相似；但在后期階段，當(dāng)應(yīng)用了多種降糖藥物且糖尿病并發(fā)癥增多時(shí)，問題可能變得嚴(yán)重：這對主要關(guān)注長期健康結(jié)局治療效應(yīng)的DPPOS研究尤為關(guān)鍵。

ITT和AT方法可能無法正確處理干預(yù)措施變更的問題，理論上IV方法能更好地處理此類變更，并可校正未測量混雜因素，但所有效應(yīng)估計(jì)值的寬置信區(qū)間限制了結(jié)論的確定性。因此這些方法可能更適用于樣本量更大、干預(yù)效應(yīng)更強(qiáng)、或替代治療更少的研究情境。在DPP/DPPOS中，ITT方法仍是評估"起始二甲雙胍治療"這一臨床策略的最佳方式，而其他方法旨在無偏估計(jì)實(shí)際服藥產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：Diabetes Care 19 September 2025; 48 (10): 1668–1675. https://doi.org/10.2337/dci25-0032