潰瘍性結腸炎(UC)的主要特征是炎癥誘導的組織損傷，但受損的組織修復也推動疾病進展。

2025年10月30日，山東大學李石洋團隊在Journal of Experimental Medicine（IF=10.6）在線發(fā)表題為“Xbp1 controls the reparative function of intestinal ILC2s during colitis”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)Xbp1控制結腸炎期間腸ILC2s的修復功能。

這項研究表明，在UC和實驗性結腸炎中，第2組先天淋巴細胞(ILC2s)是組織修復中的關鍵角色，由于內(nèi)質網(wǎng)蛋白加工中斷而功能失調。我們發(fā)現(xiàn)，腸道ILC2s的促修復功能依賴于未折疊蛋白反應(UPR)的IRE1α-Xbp1分支，由IL-25支持并受干擾素-γ (IFN-γ)抑制。在結腸炎期間，IL-25的丟失和IFN-γ的增加阻礙Xbp1 mRNA的剪接，削弱ILC2s介導組織修復的能力。從機理上講，剪接的Xbp1通過促進二氫葉酸還原酶的表達來驅動葉酸依賴的一碳(1C)代謝。在翻譯上，1C代謝物腺苷5?-monophosphate減輕了ILC2特異性Xbp1敲除和野生型小鼠的結腸炎。該發(fā)現(xiàn)強調了UPR在感知腸道環(huán)境中調節(jié)ILC2功能的作用，并表明葉酸介導的1C代謝是UC治療的潛在靶點。

潰瘍性結腸炎(UC)是一種影響大腸內(nèi)層的慢性炎癥性疾病。UC中的異常炎癥導致組織損傷。目前的治療主要針對炎癥，如針對TNF或IL-23的單克隆抗體。然而，受損的組織修復也有助于UC的進展。組織修復涉及各種腸細胞區(qū)室，其中第2組先天淋巴細胞(ILC2s)起著關鍵作用。盡管如此，UC中ILC2s的動態(tài)和調節(jié)機制仍不清楚。

ILC2s的促修復功能由2型細胞因子介導，主要是促愈合分子雙向調節(jié)蛋白(Areg)，以及IL-5和IL-13。這些效應分子通過促進干細胞更新、激活簇細胞和/或增加杯狀細胞粘蛋白的產(chǎn)生來幫助腸道組織修復。ILC2s的活性受到各種組織信號的微調，包括前列腺素、神經(jīng)肽和細胞因子，如IL- 25、IL-33、胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)和IL-18。在UC中，發(fā)炎的腸道經(jīng)歷了顯著的變化，包括腸道上皮中未折疊蛋白反應(UPR)的失調，這有助于結腸炎的發(fā)病機理。值得注意的是，大多數(shù)關于結腸炎中UPR的研究集中于腸上皮細胞。尚不清楚UPR信號是否影響腸道免疫區(qū)室，特別是腸道ILC2s，并促進UC進展。

機理模式圖（圖源自Journal of Experimental Medicine）

該研究表明，在小鼠結腸炎組織中由于IL-25減少和IFN-γ增多導致ILC2中UPR分支IRE1α-Xbp1通路受損，進而破壞葉酸依賴性的一碳代謝。補充該途徑的代謝產(chǎn)物AMP可以促進ILC2功能并緩解腸道炎癥。研究結果揭示了UPR在感知腸道組織微環(huán)境并調控ILC2功能中的關鍵作用，并提示葉酸介導的一碳代謝可能成為潰瘍性結腸炎的潛在治療靶點。

山東大學齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科/高等醫(yī)學研究院李石洋教授為本文獨立通訊作者。山東大學高等醫(yī)學研究院博士生崔艷艷、山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）消化內(nèi)鏡科醫(yī)師趙子瀟、山東大學高等醫(yī)學研究院副研究員申靜、博士生陳亞太、博士生田秋恒為本文共同第一作者。山東大學基礎醫(yī)學院袁得天教授、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員和清華大學郭曉歡副教授為本研究提供了重要幫助。

參考信息：

https://rupress.org/jem/article/223/1/e20250440/278426/Xbp1-controls-the-reparative-function-of