2025年10月，華西醫(yī)院研究團隊在British Journal of Cancer期刊發(fā)表題為Galectin-9-driven immunosuppressive macrophage population shapes the lymph node metastatic microenvironment的研究論文。

該研究聚焦淋巴轉(zhuǎn)移灶免疫抑制性微環(huán)境，并從差異分析（找到關(guān)鍵細(xì)胞類群和靶點），表型影響，機制探究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用4個角度展開研究，其思路和選題策略都值得關(guān)注！

Fig1.原發(fā)腫瘤組織和淋巴轉(zhuǎn)移組織泛癌單細(xì)胞圖譜繪制（常規(guī)分析）。對 11 種癌癥類型的泛癌單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行常規(guī)分析，涵蓋 132 個樣本中的 859，744 個細(xì)胞。

Fig2.轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，淋巴轉(zhuǎn)移灶免疫微環(huán)境遠(yuǎn)比原發(fā)灶更具免疫抑制性（探索分析，找到合適的表型）。

Fig3.確定在淋巴轉(zhuǎn)移中調(diào)節(jié)免疫功能障礙的關(guān)鍵巨噬細(xì)胞群體。通過無監(jiān)督聚類分析，找出在淋巴結(jié)中顯著富集的巨噬細(xì)胞亞群（Cluster 4），其高表達(dá)Galectin-9，并伴隨CD163、STAT3等免疫抑制相關(guān)基因的上調(diào)。這群Galectin-9?巨噬細(xì)胞在多種癌種淋巴轉(zhuǎn)移中普遍存在，具有泛癌種特征。這是論文的關(guān)鍵。

Fig4. 有了表型，接下來是機制探索。 富集分析顯示，這群細(xì)胞顯著富集于STAT3通路、IL-10分泌以及負(fù)向免疫調(diào)控通路。同時，淋巴結(jié)中 T 細(xì)胞和NK細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒性下降、代謝轉(zhuǎn)向氧化磷酸化、免疫應(yīng)答能力減弱的特征。因此，Galectin-9?巨噬細(xì)胞的存在，與淋巴結(jié)中CD8? T 細(xì)胞功能衰竭、免疫應(yīng)答能力下降相關(guān)（做機制，生信分析）。

干濕結(jié)合，實驗驗證。研究人員通過體外實驗（THP-1/MV-4-11巨噬細(xì)胞模型）證實，Galectin-9過表達(dá)促進巨噬細(xì)胞向免疫抑制表型（CD163?、CD206?）極化；Galectin-9與TIM-3結(jié)合激活BTK/STAT3信號通路，促進IL-10分泌。

做轉(zhuǎn)化！STAT3抑制劑可逆轉(zhuǎn)該通路，降低IL-10產(chǎn)生，恢復(fù) T 細(xì)胞活性。進一步確認(rèn)，Galectin-9通過TIM-3受體激活BTK/STAT3/IL-10軸，是淋巴結(jié)免疫逃逸的核心機制。

STAT3抑制劑聯(lián)合PD-1阻斷有效抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在TNBC小鼠模型中，單獨使用STAT3抑制劑可顯著減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但對原發(fā)灶影響有限；聯(lián)合PD-1阻斷后，不僅進一步抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還能增強CD8? T 細(xì)胞浸潤與活性；20例PTC患者的 臨床樣本也驗證Galectin-9?巨噬細(xì)胞與IL-10共定位在淋巴結(jié)中顯著升高。

作者從臨床表型（淋巴轉(zhuǎn)移）出發(fā)，通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組公共數(shù)據(jù)鎖定關(guān)鍵細(xì)胞，然后通過體內(nèi)外實驗進行機制探究，最后在臨床層面探索治療方案。整體設(shè)計層層遞進，符合表達(dá)有差異（常規(guī)分析），差異影響表型（聚焦到巨噬細(xì)胞類群），做表型，做機制，做轉(zhuǎn)化的科研邏輯，充分驗證Galectin-9靶點在腫瘤免疫的機制和轉(zhuǎn)化價值。