作者：Tony

一個(gè)好消息：又有一批可手術(shù)治療的早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，能夠離術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更遠(yuǎn)一些了。

2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO 2025）上，公布了兩項(xiàng)關(guān)于肺癌術(shù)后輔助治療的重要研究（ALINA研究、ELEVATE研究）。它們的結(jié)論共同證實(shí)，對(duì)于早期ALK陽(yáng)性NSCLC患者，在手術(shù)后使用相應(yīng)的阿來(lái)替尼、恩沙替尼等靶向藥進(jìn)行輔助治療，效果顯著，價(jià)值深遠(yuǎn)。

手術(shù)切除是早期 NSCLC 的關(guān)鍵治療手段，但患者術(shù)后仍面臨著較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。數(shù)據(jù)顯示，IA1~IA3期患者的5年生存率逐漸下降，分別為92%、83%和77%，IB期降至68%，IIIB期更是低至26%[1]。這表明，即便是I期NSCLC患者，也存在不容忽視的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而且，既往研究揭示ALK陽(yáng)性早期NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[2]，因此，優(yōu)化患者術(shù)后個(gè)性化的輔助治療策略至關(guān)重要。

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4年隨訪數(shù)據(jù)更新，阿來(lái)替尼引領(lǐng)ALK陽(yáng)性早期NSCLC管理新征程

值得一提的是，因?yàn)榘?lái)替尼的ALINA研究啟動(dòng)相對(duì)較早，研究是按照早先的UICC/AJCC第7版TNM分期，納入IB-IIIA期、體能狀態(tài)評(píng)分為0-1分的可手術(shù)ALK陽(yáng)性NSCLC患者（要求IB期患者的腫瘤直徑≥4厘米），因此患者分期與當(dāng)前的第8版TNM分期略有差異。

早在2023年ESMO大會(huì)上公布的結(jié)果顯示：在ⅠB-ⅢA期NSCLC患者中，阿來(lái)替尼組的2年無(wú)病生存率（DFS）較化療組提升近30%，為93.6% vs 63.7%，顯著降低了76%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)和78%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。

今年的ESMO大會(huì)上，ALINA研究公布了其4年隨訪數(shù)據(jù)（阿來(lái)替尼組中位隨訪48.0個(gè)月，化療組47.4個(gè)月），結(jié)果顯示[4]：

DFS持續(xù)獲益。阿來(lái)替尼組4年DFS率為75.5%，意味著超過(guò)七成半的患者在4年內(nèi)安然無(wú)恙；而化療組的這一比例為47.0%。這一數(shù)據(jù)之所以重要，是因?yàn)樗赡艽蚱屏诉^(guò)去的一些擔(dān)憂：以往某些靶向藥在用于輔助治療停藥后，保護(hù)效果會(huì)快速下降，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，曲線圖就像“紡錘形”一樣先分開(kāi)后又重合；而阿來(lái)替尼的研究數(shù)據(jù)圖則不同，它的保護(hù)效果在治療6個(gè)月后就明顯顯現(xiàn)，并且DFS有較長(zhǎng)的平臺(tái)期，兩條曲線持續(xù)分開(kāi)，顯示其降低復(fù)發(fā)和死亡的療效在停藥后依然持久，能夠?qū)崿F(xiàn)更深層的疾病控制。

ALINA研究4年隨訪DFS數(shù)據(jù)

持久的腦部保護(hù)。ALK陽(yáng)性NSCLC比較容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，因此預(yù)防腦復(fù)發(fā)是治療中的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)。此次數(shù)據(jù)更新顯示，使用阿來(lái)替尼的患者，4年內(nèi)腦部未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的比例為90.4%，高于化療組的76.1%，意味著它能夠?yàn)榛颊咛峁﹫?jiān)實(shí)而持久的“腦保護(hù)”。

長(zhǎng)期生存趨勢(shì)。更重要的是，在持續(xù)4年的跟蹤觀察中發(fā)現(xiàn)，阿來(lái)替尼帶來(lái)DFS優(yōu)勢(shì)，正在持續(xù)轉(zhuǎn)化為總生存期（OS）的積極趨勢(shì)。盡管OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但阿來(lái)替尼組4年總生存率達(dá)到了98.4%，優(yōu)于化療組的92.4%，期待通過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，進(jìn)一步驗(yàn)證阿來(lái)替尼輔助治療的DFS獲益轉(zhuǎn)化為OS方面獲益。

對(duì)此，有國(guó)際專家指出：“DFS改善的幅度和持久性，加上接近100%的4年OS率及良好的安全性，共同強(qiáng)化了阿來(lái)替尼作為切除后ALK陽(yáng)性NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療的角色?！倍缜癗EJM發(fā)布的評(píng)論文章也高度評(píng)價(jià)了阿來(lái)替尼輔助治療的臨床價(jià)值：現(xiàn)在，立刻，迎接阿來(lái)替尼輔助治療的模式，讓患者得到最大程度的治療獲益，其它問(wèn)題放到后面再深入分析，逐個(gè)解決。

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復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低80%！恩沙替尼術(shù)后輔助治療公布中期結(jié)果

恩沙替尼的ELEVATE研究[5]共有59家國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)中心參與，主要納入年齡在18周歲以上，完全切除后經(jīng)病理證實(shí)為IB期-IIIB期（IIIB期僅T3N2M0）的ALK陽(yáng)性NSCLC受試者，疾病分期按UICC / AJCC第8版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)；受試者允許接受輔助化療。

截至數(shù)據(jù)截止時(shí)間（中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月），在II-IIIB期患者中，DFS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.20，降低了80%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)；其中恩沙替尼組患者2年DFS率為86.4%，顯著優(yōu)于安慰劑組的53.5%。在整體意向性治療人群中觀察到一致結(jié)果，DFS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.20，恩沙替尼組對(duì)比安慰劑組，2年DFS率為87.3% vs 57.2%。

II-IIIB 期患者 DFS 結(jié)果

安全性方面，恩沙替尼常見(jiàn)不良事件為皮疹和肝酶升高，但研究中患者中位用藥時(shí)間達(dá)23個(gè)月，接近預(yù)設(shè)的兩年療程，證明其安全性可控，絕大多數(shù)患者能夠順利完成治療，因此研究表明IB-IIIB期患者接受恩沙替尼術(shù)后輔助治療療效明顯，且安全性可控。

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授在朋友圈中評(píng)論：“恩沙替尼明顯改變了ALK陽(yáng)性患者術(shù)后的無(wú)復(fù)發(fā)生存。2年的DFS率達(dá)到86.4%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了80%。但隨訪時(shí)間還是太短，真正的優(yōu)勢(shì)還需要時(shí)間來(lái)證實(shí)?！?/p>

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輔助靶向治療優(yōu)勢(shì)明顯，輔助化療還需要嗎？

在早期肺癌的術(shù)后輔助治療階段，患者的核心目標(biāo)是徹底戰(zhàn)勝疾病，實(shí)現(xiàn)臨床治愈。與晚期治療不同，這一時(shí)期能否堅(jiān)持完成足療程的治療，直接關(guān)系到藥物在現(xiàn)實(shí)中的最終效果。因此，治療方案是否安全、是否容易耐受，變得尤為關(guān)鍵。

近期在2025世界肺癌大會(huì)（WCLC）公布的研究提示，并非所有ALK-TKI都適用于輔助治療，第一代ALK-TKI的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，容易導(dǎo)致患者提前中止治療，可能最終影響患者的長(zhǎng)期生存獲益[6]。這提醒我們，為早期患者選擇治療方案時(shí)，既要有確切的療效，也要足夠安全、易于堅(jiān)持，兩者都十分重要。

目前，以阿來(lái)替尼和恩沙替尼為代表的第二代ALK-TKI，已在研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的療效和安全性。如ELEVATE研究中恩沙替尼組的2年DFS率為86.4%，而從ALINA研究之前公布的2年隨訪結(jié)果看，阿來(lái)替尼組和化療組的2年DFS率分別為93.6%和63.7%。

兩項(xiàng)研究報(bào)告了相近的2年DFS率，這不禁讓人們對(duì)輔助化療在早期ALK陽(yáng)性NSCLC中的作用產(chǎn)生了疑問(wèn)。

盡管兩項(xiàng)研究在設(shè)計(jì)上有所不同（阿來(lái)替尼直接對(duì)比輔助化療，恩沙替尼探索了患者在輔助化療后序貫使用靶向藥的模式），但都顯示出了超越歷史化療標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)秀療效。而且，化療所帶來(lái)不良反應(yīng)也是患者是否能完成足程治療需要考慮的問(wèn)題。

ELEVATE和ALINA兩項(xiàng)研究取得了相近的優(yōu)異療效，這也引發(fā)了一個(gè)需要思考問(wèn)題：對(duì)于早期ALK陽(yáng)性肺癌患者，是否所有人在術(shù)后都需要先進(jìn)行輔助化療？因此，未來(lái)的研究需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)回答：輔助治療是“化療+靶向藥”的序貫?zāi)Ｊ礁?，還是“單用靶向藥”的模式更能讓患者長(zhǎng)期受益。

同時(shí)，輔助化療可能在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的治療中仍占有一席之地，但目前數(shù)據(jù)表明，阿來(lái)替尼仍是此類患者治療的最佳選擇。

總而言之，這些藥物研究的成功探索，也將為更新、更強(qiáng)效的ALK-TKI推向更早期疾病階段提供了有力依據(jù)。如第三代ALK-TKI洛拉替尼，以及在研的第四代藥物NVL-655等，憑借在晚期肺癌治療中顯示的療效和耐藥能力，已成為該領(lǐng)域未來(lái)探索的重要方向。

期待著更多藥物進(jìn)一步拓展臨床應(yīng)用邊界，為更多的中國(guó)乃至全球ALK陽(yáng)性NSCLC患者點(diǎn)亮生命曙光！

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1]Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, et al. The Eighth Edition Lung Cancer Stage Classification. Chest. 2017 Jan;151(1):193-203.

[2]劉倫旭，高樹(shù)庚，何建行, 等. 非小細(xì)胞肺癌術(shù)后隨訪中國(guó)胸外科專家共識(shí)（2025版）. 中國(guó)胸心血管外科臨床雜志, 2025, 32(3):281-290.

[3]N Engl J Med. 2024;390:1265–1276

[4]Dziadziuszko R, et al. Updated results from the phase III ALINA study of adjuvant alectinib vs chemotherapy (chemo) in patients (pts) with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO Congress 2025 - Abstract 1787MO.

[5]Yue D, et al. Ensartinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIB ALK-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) after complete tumor resection: the phase III randomized ELEVATE trial. ESMO Congress 2025 - LBA66.

[6]International Association for the Study of Lung Cancer. Press Release. Crizotinib Fails to Improve Disease-Free Survival in Resected Early-Stage ALK+ NSCLC. September 7, 2025.

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