觀察性研究是探索疾病因果關(guān)聯(lián)的重要手段，但其結(jié)論的可靠性高度依賴于能否有效控制混雜因素（Confounders）。2025年7月發(fā)表在JAMA Network Open上的一項題為“Confounder Selection in Observational Studies in High-Impact Medical and Epidemiological Journals”研究，系統(tǒng)回顧了近20年來頂級醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)期刊中觀察性研究的混雜因素選擇方法。研究結(jié)果令人驚訝：近一半的研究在選擇調(diào)整哪些混雜因素時，竟然沒有給出任何理由！

為什么混雜因素的選擇如此重要？

在觀察性研究中，混雜因素（如年齡、吸煙史等）可能同時與暴露因素和結(jié)局相關(guān)聯(lián)，若不妥善處理，會扭曲對暴露-結(jié)局真實效應(yīng)的估計。想象一下，你想研究“喝咖啡”（暴露）是否會導(dǎo)致“心臟病”（結(jié)局）。但“年齡”可能同時影響喝咖啡的習(xí)慣和心臟病風(fēng)險——年齡就是一個混雜因素。如果不調(diào)整年齡，你可能會錯誤地將年齡的影響歸因于咖啡。因此，準(zhǔn)確識別并調(diào)整混雜因素是觀察性研究得出可靠因果推論的關(guān)鍵前提。

觀察性研究中的混雜控制進步了嗎？——20年頂刊證據(jù)評估與學(xué)科差異

該研究系統(tǒng)評估了2003、2013、2023年發(fā)表在頂級綜合性醫(yī)學(xué)期刊（NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Annals of Internal Medicine）和5本專業(yè)流行病學(xué)期刊（European J Epi, Int J Epi, Annals of Epi, American J Epi, Epidemiology）上的觀察性研究的混雜因素選擇方法。

通過篩選，最終納入 623項需控制混雜的觀察性研究（197篇醫(yī)學(xué)，426篇流行病學(xué)）。研究團隊隨機抽取50%文獻（n=312）進行全文審閱，將混雜因素選擇方法分為7類：未調(diào)整、調(diào)整但未指明變量、無理由選擇、基于結(jié)局關(guān)聯(lián)、依賴統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)、采用因果模型（DAG或理論框架）。

即使頂尖期刊，混雜因素篩選方法和報告改進速度仍然緩慢

• 選擇依據(jù)的透明度有待提升：在所有評估的研究中，有相當(dāng)比例（45.1%，281篇）雖然報告了調(diào)整的混雜變量列表，但未闡述選擇這些變量的具體理由或依據(jù)。

• 統(tǒng)計驅(qū)動方法仍有應(yīng)用：近五分之一的研究（19.4%， 121篇）主要依賴統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)（如逐步回歸、效應(yīng)量變化策略）來選擇調(diào)整變量，這類方法在方法學(xué)界對其潛在偏倚風(fēng)險已有較多討論。

• 基于因果模型的方法應(yīng)用正在增長但基數(shù)仍低：明確報告使用基于因果理論模型（DAG或文本闡述）來選擇混雜因素的研究占6.7% (42篇)。其中35篇使用了DAG圖進行可視化，7篇在文本中進行了系統(tǒng)闡述。值得欣慰的是，這種方法的應(yīng)用呈現(xiàn)顯著增長趨勢。盡管如此，即使在2023年的流行病學(xué)期刊中，這一學(xué)界廣泛推薦方法應(yīng)用率僅為23.5%，占比仍不足四分之一。

• “未說明理由”的比例雖有下降但仍居高位：未提供選擇理由的研究比例，從2003年的48.7% (111/228) 下降到2023年的41.5% (68/164)，顯示有一定進步，但“未說明理由”仍是最高頻的報告方式。

• 學(xué)科與設(shè)計差異：流行病學(xué)期刊在更系統(tǒng)地報告選擇依據(jù)（基于結(jié)局關(guān)聯(lián)或因果模型）方面表現(xiàn)略好。醫(yī)學(xué)期刊在2023年因果模型的使用率(20.0%)顯著提升，但未說明理由的比例(48.9%)仍高于流行病學(xué)期刊(38.7%)。隊列研究更傾向于使用因果模型(8.8%)，而病例對照(2.1%)和橫斷面研究(2.1%)應(yīng)用較少。

學(xué)界一致倡導(dǎo)采用基于因果理論模型篩選混雜因素，為何進展相對緩慢？

盡管方法學(xué)指南（如STROBE）和專家共識一直倡導(dǎo)基于因果理論模型篩選混雜因素，并指出了傳統(tǒng)數(shù)據(jù)驅(qū)動方法的潛在局限，但即使在頂級期刊發(fā)表的觀察性研究中，混雜因素的篩選和報告仍有較大提升空間，未能充分說明混雜因素選擇依據(jù)的情況依然常見。

導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因可能涉及多方面因素，例如研究者對現(xiàn)代因果推斷方法（如DAG）的熟悉程度、研究實施中的時間與資源限制、期刊審稿過程中對方法學(xué)細節(jié)要求的側(cè)重程度，以及改變固有習(xí)慣的難度。

如何提升觀察性研究混雜因素篩選的嚴(yán)謹性？

這項研究的結(jié)果提示，提升觀察性研究的嚴(yán)謹性需要研究共同體各方協(xié)同努力：

• 研究者：應(yīng)重視因果框架構(gòu)建，在研究設(shè)計階段使用DAG或理論框架明確定義變量關(guān)系，并在論文中詳細說明混雜因素的選擇依據(jù)，避免依賴逐步回歸等傳統(tǒng)統(tǒng)計方法。
  

• 期刊與審稿人：需細化投稿要求，強化STROBE指南的執(zhí)行，并在審稿中重點評估混雜因素選擇的邏輯。同時，應(yīng)推廣方法學(xué)嚴(yán)謹?shù)膬?yōu)秀研究，樹立標(biāo)桿。

• 資助與學(xué)術(shù)機構(gòu)：應(yīng)加強方法學(xué)培訓(xùn)，將因果推斷（如DAG）納入課程體系，并在項目評審中優(yōu)先支持研究設(shè)計嚴(yán)謹?shù)恼n題，推動混雜因素篩選和報告的改進。

總結(jié)與展望

觀察性研究是醫(yī)學(xué)證據(jù)的重要來源，但混雜因素的選擇與報告仍是方法學(xué)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。最新評估顯示，雖然DAG等方法應(yīng)用增加，多數(shù)研究仍缺乏選擇依據(jù)的充分說明。提升這一環(huán)節(jié)的透明度和科學(xué)性對研究可信度至關(guān)重要，需要研究者、期刊和資助機構(gòu)協(xié)同努力。只有構(gòu)建嚴(yán)謹?shù)膶W(xué)術(shù)生態(tài)，才能獲得更加可靠的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

參考文獻：Correia LCL, et al. Confounder Selection in Observational Studies in High-Impact Medical and Epidemiological Journals. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2524176. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.24176