觀察性研究是探索疾病因果關(guān)聯(lián)的重要手段，但其結(jié)論的可靠性高度依賴于能否有效控制混雜因素（Confounders）。2025年7月發(fā)表在JAMA Network Open上的一項(xiàng)題為“Confounder Selection in Observational Studies in High-Impact Medical and Epidemiological Journals”研究，系統(tǒng)回顧了近20年來頂級(jí)醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)期刊中觀察性研究的混雜因素選擇方法。研究結(jié)果令人驚訝：近一半的研究在選擇調(diào)整哪些混雜因素時(shí)，竟然沒有給出任何理由！

為什么混雜因素的選擇如此重要？

在觀察性研究中，混雜因素（如年齡、吸煙史等）可能同時(shí)與暴露因素和結(jié)局相關(guān)聯(lián)，若不妥善處理，會(huì)扭曲對(duì)暴露-結(jié)局真實(shí)效應(yīng)的估計(jì)。想象一下，你想研究“喝咖啡”（暴露）是否會(huì)導(dǎo)致“心臟病”（結(jié)局）。但“年齡”可能同時(shí)影響喝咖啡的習(xí)慣和心臟病風(fēng)險(xiǎn)——年齡就是一個(gè)混雜因素。如果不調(diào)整年齡，你可能會(huì)錯(cuò)誤地將年齡的影響歸因于咖啡。因此，準(zhǔn)確識(shí)別并調(diào)整混雜因素是觀察性研究得出可靠因果推論的關(guān)鍵前提。

觀察性研究中的混雜控制進(jìn)步了嗎？——20年頂刊證據(jù)評(píng)估與學(xué)科差異

該研究系統(tǒng)評(píng)估了2003、2013、2023年發(fā)表在頂級(jí)綜合性醫(yī)學(xué)期刊（NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Annals of Internal Medicine）和5本專業(yè)流行病學(xué)期刊（European J Epi, Int J Epi, Annals of Epi, American J Epi, Epidemiology）上的觀察性研究的混雜因素選擇方法。

通過篩選，最終納入 623項(xiàng)需控制混雜的觀察性研究（197篇醫(yī)學(xué)，426篇流行病學(xué)）。研究團(tuán)隊(duì)隨機(jī)抽取50%文獻(xiàn)（n=312）進(jìn)行全文審閱，將混雜因素選擇方法分為7類：未調(diào)整、調(diào)整但未指明變量、無理由選擇、基于結(jié)局關(guān)聯(lián)、依賴統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、采用因果模型（DAG或理論框架）。

即使頂尖期刊，混雜因素篩選方法和報(bào)告改進(jìn)速度仍然緩慢

• 選擇依據(jù)的透明度有待提升：在所有評(píng)估的研究中，有相當(dāng)比例（45.1%，281篇）雖然報(bào)告了調(diào)整的混雜變量列表，但未闡述選擇這些變量的具體理由或依據(jù)。

• 統(tǒng)計(jì)驅(qū)動(dòng)方法仍有應(yīng)用：近五分之一的研究（19.4%， 121篇）主要依賴統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)（如逐步回歸、效應(yīng)量變化策略）來選擇調(diào)整變量，這類方法在方法學(xué)界對(duì)其潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn)已有較多討論。

• 基于因果模型的方法應(yīng)用正在增長(zhǎng)但基數(shù)仍低：明確報(bào)告使用基于因果理論模型（DAG或文本闡述）來選擇混雜因素的研究占6.7% (42篇)。其中35篇使用了DAG圖進(jìn)行可視化，7篇在文本中進(jìn)行了系統(tǒng)闡述。值得欣慰的是，這種方法的應(yīng)用呈現(xiàn)顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)。盡管如此，即使在2023年的流行病學(xué)期刊中，這一學(xué)界廣泛推薦方法應(yīng)用率僅為23.5%，占比仍不足四分之一。

• “未說明理由”的比例雖有下降但仍居高位：未提供選擇理由的研究比例，從2003年的48.7% (111/228) 下降到2023年的41.5% (68/164)，顯示有一定進(jìn)步，但“未說明理由”仍是最高頻的報(bào)告方式。

• 學(xué)科與設(shè)計(jì)差異：流行病學(xué)期刊在更系統(tǒng)地報(bào)告選擇依據(jù)（基于結(jié)局關(guān)聯(lián)或因果模型）方面表現(xiàn)略好。醫(yī)學(xué)期刊在2023年因果模型的使用率(20.0%)顯著提升，但未說明理由的比例(48.9%)仍高于流行病學(xué)期刊(38.7%)。隊(duì)列研究更傾向于使用因果模型(8.8%)，而病例對(duì)照(2.1%)和橫斷面研究(2.1%)應(yīng)用較少。

學(xué)界一致倡導(dǎo)采用基于因果理論模型篩選混雜因素，為何進(jìn)展相對(duì)緩慢？

盡管方法學(xué)指南（如STROBE）和專家共識(shí)一直倡導(dǎo)基于因果理論模型篩選混雜因素，并指出了傳統(tǒng)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法的潛在局限，但即使在頂級(jí)期刊發(fā)表的觀察性研究中，混雜因素的篩選和報(bào)告仍有較大提升空間，未能充分說明混雜因素選擇依據(jù)的情況依然常見。

導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因可能涉及多方面因素，例如研究者對(duì)現(xiàn)代因果推斷方法（如DAG）的熟悉程度、研究實(shí)施中的時(shí)間與資源限制、期刊審稿過程中對(duì)方法學(xué)細(xì)節(jié)要求的側(cè)重程度，以及改變固有習(xí)慣的難度。

如何提升觀察性研究混雜因素篩選的嚴(yán)謹(jǐn)性？

這項(xiàng)研究的結(jié)果提示，提升觀察性研究的嚴(yán)謹(jǐn)性需要研究共同體各方協(xié)同努力：

• 研究者：應(yīng)重視因果框架構(gòu)建，在研究設(shè)計(jì)階段使用DAG或理論框架明確定義變量關(guān)系，并在論文中詳細(xì)說明混雜因素的選擇依據(jù)，避免依賴逐步回歸等傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法。
  

• 期刊與審稿人：需細(xì)化投稿要求，強(qiáng)化STROBE指南的執(zhí)行，并在審稿中重點(diǎn)評(píng)估混雜因素選擇的邏輯。同時(shí)，應(yīng)推廣方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膬?yōu)秀研究，樹立標(biāo)桿。

• 資助與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)：應(yīng)加強(qiáng)方法學(xué)培訓(xùn)，將因果推斷（如DAG）納入課程體系，并在項(xiàng)目評(píng)審中優(yōu)先支持研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼n題，推動(dòng)混雜因素篩選和報(bào)告的改進(jìn)。

總結(jié)與展望

觀察性研究是醫(yī)學(xué)證據(jù)的重要來源，但混雜因素的選擇與報(bào)告仍是方法學(xué)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。最新評(píng)估顯示，雖然DAG等方法應(yīng)用增加，多數(shù)研究仍缺乏選擇依據(jù)的充分說明。提升這一環(huán)節(jié)的透明度和科學(xué)性對(duì)研究可信度至關(guān)重要，需要研究者、期刊和資助機(jī)構(gòu)協(xié)同努力。只有構(gòu)建嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)生態(tài)，才能獲得更加可靠的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

參考文獻(xiàn)：Correia LCL, et al. Confounder Selection in Observational Studies in High-Impact Medical and Epidemiological Journals. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2524176. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.24176