近日，美國凱斯西儲大學研究團隊在《Nature Microbiology》雜志上發(fā)布了一篇名為《HIV感染使CD4+T細胞重新編程，使其處于靜止狀態(tài)并進入前病毒潛伏期》的文章。

這項研究發(fā)現，HIV 并不是被動地“躲進”休眠的 T 細胞，而是在感染后的 72 小時內主動重編程宿主細胞，啟動 KLF2 和 p53 通路、壓制增殖因子 MYC，讓細胞進入靜止狀態(tài)，從而把自己和細胞一同隱藏起來，形成難以清除的潛伏庫。

這一機制顛覆了長期的認知，也為未來通過干預這條通路來阻斷或清除 HIV 潛伏提供了新的思路。

核心發(fā)現：HIV感染激發(fā)T細胞進入“休眠”狀態(tài)

最近的研究揭示了一個不為人所知的機制：HIV病毒并非簡單地在干細胞中建立潛伏，而是主動地、主動地“劫持”并重編程CD4+ T細胞，使其進入靜止或“休眠”（靜止）狀態(tài)，從而為病毒自身創(chuàng)造一個長期的、受保護的潛伏庫（潛在儲庫）。

暫停狀態(tài)對病毒的生存至關重要，因為在狀態(tài)下，抗逆轉錄病毒治療（ART）無法有效清除這種病毒。

病毒如何重編程T細胞？

研究發(fā)現，HIV感染會引發(fā)一系列轉錄組的變化，這意味著細胞的內基因表達模式的全面改變。這些變化激活了兩個關鍵的細胞信號采集：

p53因子：p53因子是一種著名的腫瘤抑制基因，在細胞早期和DNA損傷時被激活，并能誘導細胞進入生長信號或信號通路。研究表明，HIV會激活p53因子，這有助于病毒實現其目標。

KLF2基因：這是一個誘導細胞進入靜止狀態(tài)的關鍵調節(jié)因子。研究發(fā)現，HIV感染會顯著上調KLF2的表達水平。

更重要的是，這種上調不是激活的，而是依賴于HIV病毒整合到另一個基因組中。當研究人員使用一種名為拉替拉韋（raltegravir）的藥物阻止病毒整合時，KLF2的水平就不會上升。

這表明不可實現的良好作用是病毒實現兩個潛伏的關鍵。研究發(fā)現，同時激活p53和KLF2全部的細胞，其內部HIV病毒的轉錄活性最低，這表明病毒已經成功進入了深度潛伏狀態(tài)。

關鍵“犧牲品”：MYC基因

為了讓細胞進入休眠狀態(tài)，HIV必須關閉細胞的增殖開關。研究發(fā)現，HIV感染導致了MYC基因及其相關信號減弱的顯著降低。MYC是一個驅動細胞增殖和增殖的關鍵基因。當MYC被萎縮后，細胞的增殖、抑制和翻譯活動就會減慢，導致細胞最終進入靜止狀態(tài)。

為了驗證這一發(fā)現，研究人員進行了“MYC基因敲除”實驗，結果發(fā)現，單獨的MYC基因就足以模擬HIV感染引起的細胞急劇組變化和增殖減慢。這說明MYC的休眠是HIV感染誘導T細胞休眠的一個核心環(huán)節(jié)。

對HIV感染者的意義

最近的研究提供了關于艾滋病毒病毒如何建立和維持其潛伏庫的新觀點。以下是幾個關鍵的啟示：

潛伏庫的“先天性”形成：病毒在感染CD4+ T細胞后，并非偶然地進入潛伏，而是通過一套設計的分子機制激發(fā)促使細胞進入休眠，從而保證自身的持續(xù)存在。這解釋了為什么即使接受了有效的ART治療，潛伏庫仍然難以被根除。

新的靶點：既然病毒通過激活p53和KLF2并糾纏MYC來實現潛伏，那么針對這些分子的新療法可能會為清除潛伏庫提供新的策略。例如，開發(fā)出抑制KLF2或p53的藥物，以阻止病毒進入休眠狀態(tài)。相反，如果能重新激活MYC，或許可以“喚醒”潛伏的病毒，在ART的攻擊中誘發(fā)暴露。

Tat蛋白的潛在作用：研究還指出，HIV的Tat蛋白可能在誘導這種休眠程序中發(fā)揮關鍵作用，因為它能夠獨立于其他病毒蛋白誘導類似的效果。這為未來的研究指明了方向，即研究Tat蛋白如何具體地調節(jié)細胞信號信號通路。

總的來說，這項研究極大地加深了我們對HIV潛伏庫的認識，從被動的“躲藏”到主動機制的“重編程”。它為我們戰(zhàn)勝HIV潛伏庫、實現功能性治愈提供了新的希望和思路。

文章標題：HIV infection reprogrammes CD4+ T cells for quiescence and entry into proviral latency
作者：Leah M. Plasek Hegde, Lalith S. Gunawardane,et al.
DOI：10.1038/s41564-025-02128-y
編譯：松鼠哥