之前胖貓寫(xiě)過(guò)下一階段生物醫(yī)藥的風(fēng)口有哪些（ ）

星球小伙伴讓胖貓針對(duì)每個(gè)風(fēng)口做一一拆解分析，恭敬不如從命，今天就先從“抗疼痛”的離子通道類(lèi)藥物說(shuō)起！

疼痛這個(gè)問(wèn)題太常見(jiàn)了，稍微上點(diǎn)年紀(jì)就會(huì)這里痛、那里痛，但對(duì)疼痛的的感知是高度主觀的，且在心理和病理雙重邏輯下，讓人疼的不爽、疼的難受。

01

分類(lèi)與病理機(jī)制重估：從“癥狀”到“疾病”的轉(zhuǎn)變

保守估計(jì)，全球超三成的人群正忍受慢性疼痛之苦；保守估計(jì)，每五位成年人就有一位患有慢性疼痛。

背痛、頸、骨關(guān)節(jié)炎與其他肌肉骨骼疾??！

疼痛不僅是求醫(yī)問(wèn)藥的主因，更是“致殘壽命損失”的重要因素。

但與此同時(shí)，對(duì)阿片類(lèi)藥物的“擔(dān)憂”，讓醫(yī)學(xué)界、政策端與資本市場(chǎng)一致轉(zhuǎn)向：尋找更安全、非成癮、療效可靠的非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛方案。

從病理生理來(lái)看，慢性疼痛涉及上行通路、下行調(diào)節(jié)與免疫-內(nèi)分泌-自主神經(jīng)系統(tǒng)的耦合失衡。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS 與周?chē)窠?jīng)系統(tǒng) PNS 的可塑性改變、基因表達(dá)漂移、傷害性感受器的敏感化，這使得“單一機(jī)制、廣譜止痛”的夢(mèng)想屢屢受挫，也解釋了為何許多臨床前“明星靶點(diǎn)”在臨床轉(zhuǎn)化中折戟。

所以說(shuō)，疼痛藥物的開(kāi)發(fā)也是非常難搞的！

因此，面向機(jī)制分層的精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛，正在成為行業(yè)共識(shí)。

2018年，WHO 與國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì) IASP 在 ICD-11 中對(duì)慢性疼痛進(jìn)行了系統(tǒng)分類(lèi)，區(qū)分慢性原發(fā)性疼痛與慢性繼發(fā)性疼痛，并納入疼痛嚴(yán)重度、時(shí)間過(guò)程及心理社會(huì)因素。

這為更精準(zhǔn)的對(duì)患者進(jìn)行分層與設(shè)計(jì)試驗(yàn)入排標(biāo)準(zhǔn)與合理的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)計(jì)與效果測(cè)量做了理論依據(jù)；

按潛在致病機(jī)制，慢性疼痛大致可分：

傷害性疼痛，來(lái)源于非神經(jīng)組織損傷（如骨關(guān)節(jié)炎大多數(shù)形式的脊柱疼痛）；

神經(jīng)性疼痛，來(lái)源于神經(jīng)系統(tǒng)損傷/疾病，占慢性疼痛病例的 15-25%， （如糖尿病神經(jīng)病變DPN、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛PHN、神經(jīng)根?。?/p>

傷害調(diào)制性疼痛（中樞敏化），由中樞神經(jīng)系統(tǒng)致敏導(dǎo)致的傷害感受改變引起的，盡管沒(méi)有明確的證據(jù)表明實(shí)際或威脅性損傷。它是許多原發(fā)性慢性疼痛病癥的原因，如纖維肌痛和復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征 （CRPS）。

02

傳統(tǒng)非阿片類(lèi)藥物：有效，但“不夠好”

NSAIDs 通過(guò)抑制COX減少PG合成，在炎癥驅(qū)動(dòng)的疼痛（如OA）中有效，但對(duì)神經(jīng)性/中樞性疼痛療效有限；長(zhǎng)期使用的GI/CV風(fēng)險(xiǎn)顯著。

抗抑郁藥（如阿米替林、度洛西?。┛杉訌?qiáng)下行抑制通路，緩解部分神經(jīng)性疼痛，但存在代謝負(fù)擔(dān)與潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)（如血清素綜合征）。

抗驚厥藥（如普瑞巴林）通過(guò)通道調(diào)節(jié)與抑制興奮性神經(jīng)傳遞發(fā)揮鎮(zhèn)痛，但存在起效慢、療效差異大、劑量限制副作用的問(wèn)題。

其他（對(duì)乙酰氨基酚、局麻外用、NMDA拮抗劑、肌松劑）多需聯(lián)合使用，且療效與安全邊際難以覆蓋更廣泛的慢性疼痛人群。

這為“新機(jī)制、可外周化、非成癮”的鎮(zhèn)痛創(chuàng)新，提供了清晰的機(jī)會(huì)窗口。

03

新興機(jī)制：從離子通道到炎癥小體的全線“開(kāi)花”

（1）電壓門(mén)控鈉通道 Nav1.8/1.7 抑制劑

Nav1.8：在損傷后上調(diào)，驅(qū)動(dòng)異位放電與痛覺(jué)過(guò)敏，對(duì)其阻斷可以起到抑制疼痛的作用。

禮來(lái)斥資10 億美金收購(gòu) SiteOne，從而獲得了其核心資產(chǎn)，Nav1.8 抑制劑 STC-004，目前該項(xiàng)目處于臨床II期；

Vertex 的 Nav1.8 抑制劑 Suzetrigine 成為近二十年來(lái)首個(gè)FDA批準(zhǔn)的非阿片類(lèi)止痛藥（急性疼痛適應(yīng)癥），并推進(jìn)用于 DPN 的III期。

Latigo 的 LTG-001 I期積極，LTG-305進(jìn)入I期。雖有后續(xù)分子在急性疼痛II期失利，整體賽道勢(shì)能仍在。

Nav1.7和 Nav1.8 類(lèi)似，有長(zhǎng)期提供“鎮(zhèn)痛潛力”證據(jù)，但該靶點(diǎn)的臨床轉(zhuǎn)化相對(duì)比較困難。

AlphaNavi 的 ANP-230（Nav1.7/1.8/1.9）處于日本II期，ANP-390完成I期且外周選擇性佳。

（2）內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（CB1/CB2）激動(dòng)劑

臨床證據(jù)顯示，CB1/CB2 受體在神經(jīng)性疼痛、癌痛、纖維肌痛中具有一定的療效。

目前藥物開(kāi)發(fā)策略是“CB2選擇性”藥物，以避免CB1相關(guān)精神副作用與濫用風(fēng)險(xiǎn)，如 Centrexion Therapeutics開(kāi)發(fā)的 CNTX-6016（DPN，II期）。

同時(shí)也有CB1/CB2雙靶點(diǎn)口腔黏膜快速吸收制劑，Orcosa公司的Oravexx，目前在用于治療膝關(guān)節(jié)炎的臨床III期。

（3）TRP 通道拮抗劑

靶向TRPV1藥物，因?yàn)槠淙硇赞卓挂蚋邿?熱覺(jué)受損等問(wèn)題受挫，但局部遞送策略重啟了藥物的希望，如局部給藥的 ACD-440，II期數(shù)據(jù)積極且安全性良好）。

Biohaven 的靶向TRPM3的BHV-2100在偏頭痛與神經(jīng)性疼痛II期推進(jìn)，早期數(shù)據(jù)顯示，該藥物避免了靶向TRPV1出現(xiàn)的臨床問(wèn)題。

（4）炎癥小體與上游通路

NLRP3 炎癥小體被認(rèn)為是炎癥驅(qū)動(dòng)疼痛的重要“放大器”。

NodThera 的 NT-0249、諾華 DFV890、Olatec 達(dá)潘舒曲利分別在不同適應(yīng)癥推進(jìn)II期，聚焦外周限制、選擇性與安全窗。

P2X7 作為炎癥小體活化的上游受體亦受關(guān)注，禮來(lái) LY3857210 正在 CLBP II期。

（5）其他有前景機(jī)制與分子

多靶點(diǎn)神經(jīng)調(diào)制（Tonmya）獲FDA快速通道（纖維肌痛），處于預(yù)注冊(cè)階段。

外周 GABA_A 受體調(diào)節(jié)劑（AP-325）IIa期顯示快速、持久且無(wú)中樞副作用。

NT-3 調(diào)控（LEVI-04）在關(guān)節(jié)炎疼痛的II期效果顯著，正在準(zhǔn)備III期。

長(zhǎng)期熱點(diǎn)與反復(fù)驗(yàn)證機(jī)制如 NGF/TrkA、AT2R、mPGES-1 等仍在優(yōu)化中，強(qiáng)調(diào)安全性與適應(yīng)癥策略的再設(shè)計(jì)。

04

生物制劑與先進(jìn)療法：從“鎮(zhèn)痛”到“疾病修飾”

反義寡核苷酸（ASO）

基因療法：

細(xì)胞療法：

這些“非傳統(tǒng)藥物”若能證明長(zhǎng)期療效與可重復(fù)安全性，有望重塑對(duì)“難治性慢性疼痛”的治療預(yù)期。

05

胖貓有話說(shuō)

疼痛，這是一個(gè)“模糊”但是廣泛存在的臨床需求。最大的難點(diǎn)是患者對(duì)疼痛癥狀的感知，通常并非基于明確的病理因素。

另外，阿片類(lèi)藥物雖然鎮(zhèn)痛管用，但是上癮性使得其臨床使用非常謹(jǐn)慎！

所以，“疼痛”治療的藥物臨床需求大，但是臨床試驗(yàn)做起來(lái)很難！

安慰劑效應(yīng)，有時(shí)候比藥物管用。這讓我想起來(lái)《平凡世界》少安的奶奶，藥不用吃，每天數(shù)一遍，病就好多了！

最后沒(méi)啥要說(shuō)的，不過(guò)非要說(shuō)的話，是不是該提一嘴云南白藥呢。