【導(dǎo)讀】膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最具侵襲性和致命性的膠質(zhì)瘤，目前的標準治療包括手術(shù)切除、放療和替莫唑胺（TMZ）化療。然而，對TMZ的治療耐藥經(jīng)常出現(xiàn)，部分原因是自噬。

近日，西南大學(xué)/重慶醫(yī)科大學(xué)研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Sanggenol L Enhances Temozolomide Drug Sensitivity by Inhibiting Mitophagy and Inducing Apoptosis Through the Regulation of the TRIM16-OPTN Axis in Glioblastoma”，本研究中，研究人員通過對桑樹代謝產(chǎn)物的篩選，發(fā)現(xiàn)了一種生物活性小分子桑根酚 L（SL），其能夠抑制膠質(zhì)母細胞瘤的生長并阻斷自噬流，通過脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)給藥時能顯著增強替莫唑胺的化療敏感性。機制上，SL 被發(fā)現(xiàn)通過促進 OPTN 的泛素介導(dǎo)的蛋白酶體降解來抑制線粒體自噬。此外，首次證明 SL 能上調(diào) TRIM16 的表達，TRIM16 在膠質(zhì)母細胞瘤中作為 OPTN 降解的 E3 泛素連接酶發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)表明 SL 通過 TRIM16 介導(dǎo)的 OPTN 降解破壞自噬并誘導(dǎo)凋亡，從而增強替莫唑胺的敏感性。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502915

研究背景

01

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見且最致命的原發(fā)性腫瘤，占所有原發(fā)性腦腫瘤的 28%，占腦惡性腫瘤的 80%。神經(jīng)膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)干細胞或祖細胞，根據(jù) 2021 年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，依據(jù)其惡性程度分為 1 至 4 級。多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中最具侵襲性和高級別的亞型，其特點是廣泛浸潤和快速進展。GBM 占所有成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的約 46.6%。GBM 的發(fā)病率隨年齡增長而增加。盡管采取了包括最大范圍手術(shù)切除后進行放療和化療在內(nèi)的積極治療手段，但其根治仍難以實現(xiàn)。中位總生存期約為 14 個月，5 年生存率僅為 5.5%，情況十分嚴峻。

SL通過阻斷替莫唑胺耐藥株的保護性自噬提高替莫唑胺的化療敏感性

02

本研究中，研究人員探討了替莫唑胺與SL 聯(lián)合使用的協(xié)同作用潛力。研究人員證實了在較長時間內(nèi)存在協(xié)同作用。流式細胞術(shù)和蛋白質(zhì)免疫印跡實驗結(jié)果還表明，SL 顯著增強了替莫唑胺耐藥株的細胞凋亡。為了評估替莫唑胺與SL 聯(lián)合治療的體內(nèi)療效，研究人員進行了原位膠質(zhì)母細胞瘤植入實驗。這些實驗表明，接受聯(lián)合治療的小鼠腫瘤體積明顯小于單獨使用任一藥物治療的小鼠。研究人員在小鼠體內(nèi)建立了原位腫瘤模型，并用替莫唑胺（TMZ）、SL 或其組合進行治療?；铙w成像顯示，SL 在病變部位有大量積聚，聯(lián)合治療組的腫瘤生長明顯低于單藥治療組。替莫唑胺（TMZ）與 SL 的聯(lián)合治療顯著延長了治療小鼠的生存期。蘇木精 - 伊紅（H&E）染色顯示腫瘤體積顯著減小，聯(lián)合治療同樣顯示出顯著優(yōu)勢。免疫組化分析證實，聯(lián)合治療后腫瘤切片中的蛋白表達模式與體外觀察結(jié)果一致?？傊?，本研究凸顯了 SL 與 TMZ 聯(lián)合治療在克服 TMZ 耐藥性和提高膠質(zhì)母細胞瘤治療效果方面的潛在治療價值。

SL 的脂質(zhì)體能夠特異性地在小鼠腫瘤部位聚集，并增強對替莫唑胺的敏感性

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果揭示了 SL 破壞保護性自噬并觸發(fā)耐藥性膠質(zhì)母細胞瘤細胞凋亡的一種新的分子機制。通過確定 TRIM16 - OPTN 軸作為治療靶點，并驗證 SL 與替莫唑胺的聯(lián)合用藥，本研究為克服膠質(zhì)母細胞瘤的化療耐藥性提供了新的概念框架和可行的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502915

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