MG的全球患病率約為 12.4/10 萬人。基于國家醫(yī)院 質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，我國 MG 的發(fā) 病率約為 0.68/10 萬人，女性發(fā)病率略高于男性;但 由于該研究僅納入住院患者，中國 MG 實(shí)際發(fā)病率 可能更高。MG 的年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為1.86/100 萬人，其中呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是造成 MG 死 亡的重要原因之一。

本指南主要更新了以下內(nèi)容:MG 的治療理念、治療原則和治療目標(biāo);重點(diǎn)關(guān)注疾病負(fù)擔(dān)和患者生活質(zhì)量，強(qiáng)調(diào)藥物快速起效及維持治療的重要性;細(xì)化 MG 評 估、疾病長程管理以及多學(xué)科管理相關(guān)內(nèi)容，為 MG患者的綜合管理策略提供參考;根據(jù)近年靶向免疫治療、細(xì)胞治療等方面的進(jìn)展，更新臨床研究結(jié)果和各MG患者群體的推薦意見。

MG的臨床表現(xiàn)

眼外肌最易受累，表現(xiàn)為對稱或非對 稱性上瞼下垂和(或)復(fù)視，是MG 最常見的首發(fā)癥 狀，可見于 80% 以上的 MG 患者。

MG早期可單獨(dú)出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌無力。眼肌多不對稱受累，其他肌群無力則多為對稱性。輕癥者僅肌肉疲勞時出現(xiàn)肌無力。肌無力常從單一肌群開始，逐漸累及其他肌群直至全身。腦神經(jīng)支配肌群較脊神經(jīng)支配肌群更易受累。根據(jù)受累肌群不同，MG 大致可分為眼肌型 MG(OMG)和全身型 MG（GMG)。OMG以眼外肌受累為主，隨著疾病發(fā)展可能會累及全身肌群，轉(zhuǎn)化為 GMG;而 GMG 則以全身肌群受累為 主。約 10% 的患者在短期內(nèi)癥狀迅速惡化，出現(xiàn)進(jìn) 行性呼吸困難，需要呼吸支持，稱為肌無力危象，是MG 患者最嚴(yán)重的臨床狀態(tài)和常見的死亡原因。

MG的診斷

(一)藥理學(xué)檢查MG的藥理學(xué)檢查通常采用新斯的明試驗(yàn)。 操作方法:成人肌肉注射甲硫酸新斯的明 1.0~1.5 mg，必要時予以阿托品 0.5 mg 肌肉注射，以消除 其 M 膽堿樣不良反應(yīng);兒童劑量酌減(可按 0.02~ 0.04 mg/kg 用藥，最大用藥劑量不超過 1.0 mg，10~ 16 歲可為成人劑量的 2/3)。注射前可參照 MG 臨 床絕對評分標(biāo)準(zhǔn)，選取肌無力癥狀最明顯的肌群， 記錄 1 次肌力，注射后每 10 分鐘記錄 1 次，持續(xù)記 錄 60 min。以改善最顯著時的單項(xiàng)絕對分?jǐn)?shù)，按照 下列公式計(jì)算相對評分作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。

相對評分=(試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評分-注射后每次記錄評分)/試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評分×100%。相對 評分≤25% 為陰性，25%~60% 為可疑陽性，≥60% 為 陽性。

(二)電生理檢查1 RNS診斷敏感度在14%~94%，特異度在 73%~ 100%。注意事項(xiàng):服用膽堿酯酶抑制劑的患者需停藥12~18 h 后進(jìn)行檢查，但需充分考慮病情。2 SFEMG:操作方法及結(jié)果判定:使用特殊的 單纖維針電極測量同一神經(jīng)肌纖維電位間的間隔 是否延長，從而反映神經(jīng)肌肉接頭的功能，其敏感 度在 64%~100%，特異度在 22%~100%。通過測 定 “ 顫 抖 ”( j i t t e r ) 研 究 神 經(jīng) ‐ 肌 肉 傳 遞 功 能 ?！?顫 抖 ” 時間一般為 15~35 μs，超過 55 μs 為“顫抖增寬”，一 塊肌肉記錄 20 個“顫抖”中有 2 個或 2 個以上時間> 55 μs 則為異常。檢測過程中出現(xiàn)阻滯(block)也判 定為異常。適用人群:用于眼肌型MG 或臨床懷疑 MG 但RNS 未見異常的患者，不受膽堿酯酶抑制劑的 影響。

（三）抗體連接素 抗體和RyR 抗體通常見于合并胸腺瘤或晚發(fā)型MG。此外，兩種抗體可能與更嚴(yán)重的疾病程度相關(guān)。

(四)胸腺影像學(xué)檢查推薦意見:CT 是胸腺病變的首選影像學(xué)檢查方法，但在區(qū)分某些腫塊樣胸腺增生與胸腺腫瘤方面存在局限性。當(dāng)CT 難以明確診斷時，MRI 可作為補(bǔ)充檢查手段，更清晰地顯示病變內(nèi)部的信號特 征，從而有助于鑒別胸腺腫瘤。

診斷依據(jù)

鑒別疾病：GMG需與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷，包括 Lambert‐Eaton 肌 無力綜合征、運(yùn)動神經(jīng)元病(進(jìn)行性延髓麻痹)、先天 性肌無力綜合征、肉毒桿菌中毒、Guillain‐Barre綜? 合 征、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、炎性肌病和代 謝性肌病。OMG 需與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷，包括 眼瞼痙攣、Miller‐Fisher 綜合征、慢性進(jìn)行性眼外肌 麻痹或 Kearn‐Sayre 綜合征、腦干病變、眶內(nèi)占位病 變、腦神經(jīng)病變(III、IV、VI)和 Graves 眼病等

MG亞組分類和臨床特點(diǎn)MG臨床表現(xiàn)具有極大異質(zhì)性，以血清抗體及臨床特點(diǎn)為基礎(chǔ)的亞組分類，對MG 個體化治療及預(yù) 后 評 估 更 具 指 導(dǎo) 意 義

MG的評估

一 、MG嚴(yán)重程度及療效評估推薦意見:使用MG日常生活活動能力量表(MG‐ADL)評 估疾病嚴(yán)重程度，MG‐ADL 評分升高≥2 分時，提示 病 情 惡 化 ，可結(jié)合定量 MG 量 表(QMG)聯(lián)合評估，依據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，選擇或調(diào)整相應(yīng)的治療方案。

國內(nèi)外指南中通常使用美國重癥肌無力基金 會 (MGFA)臨床分型(表 4)來劃分 MG 癥狀的嚴(yán)重程度等級，但不應(yīng)作為衡量患者治療結(jié)果的評價工具，MG‐ADL 可用于評估 MG 患者的具體癥狀及對日常生活活動能力影響，從而對疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評估 ，與 Q M G 的 相 關(guān) 性 較 好 ( r = 0 . 5 8 3 ，P < 0 . 0 0 1 );MG‐ADL 評分減少≥2 分，提示臨床改];在MG‐ADL 評分顯示病情惡化時可結(jié)合 QMG 對患者病情的變化進(jìn)行定量分析。

二、MG疾病活動度評估MG‐ADL評分僅能反映評估時患者的疾病嚴(yán)重程度，而非疾病過程中達(dá)到的最高嚴(yán)重程度。臨床評估時應(yīng)基于癥狀的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、轉(zhuǎn)歸情況，綜合癥狀殘留、危象前狀態(tài)、肌無力危象的存在或發(fā)生次數(shù)，以及臨床癥狀的波動或疾病體征的殘留來全面評估患者疾病活動度，以正確制定相應(yīng)的治療策略?；诩膊』顒雍瓦M(jìn)展的病程評估 更能反映疾病的活動狀態(tài)，更有助于制訂相應(yīng)的治 療決策，具體可分為輕/中度和高度活動(包括難治性 )。

2023年德國肌無力管理指南中根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和疾病活動度對高度活動性MG 進(jìn)行了定義， 滿足其中一項(xiàng)即可定義為高度活動性 MG，可作為 臨床評估及治療決策制定的參考:(1)盡管進(jìn)行了 充分的標(biāo)準(zhǔn)免疫治療和對癥治療，在診斷后 1 年 內(nèi)，處于中重度 MGFA 分型(≥MGFAIIb 型)和(或) 至少 2 次疾病嚴(yán)重惡化或肌無力危象，需要靜脈注 射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)、 血漿置換或免疫吸附等干預(yù)性治療;(2)盡管進(jìn)行了充分的標(biāo)準(zhǔn)免疫治療和對癥治療，在過去 1年內(nèi) 存在和日常生活相關(guān)的持續(xù)性癥狀(≥MGFAIIa型)和(或)疾病惡化或肌無力危象;(3)盡管進(jìn)行了 充分的標(biāo)準(zhǔn)免疫治療和對癥治療，即使病程類型為 輕中度(≥MGFAIIa 型)，但仍有≥2 年的與日常生活 相關(guān)的持續(xù)性癥狀。

三、MG生活質(zhì)量評估推薦意見:使用重癥肌無力生活質(zhì)量 15 項(xiàng)量 表(Myasthenia Gravis Quality of Life 15‐Item Scale，MG‐QOL15)評估患者的生活質(zhì)量，以確定患者對 癥狀改善和治療的滿意度(證據(jù)等級:IIb 級;推薦 等 級 :B 級 )。MG患者有著長期的生活質(zhì)量負(fù)擔(dān)，需定期對 其生活質(zhì)量進(jìn)行評估[19]。MG‐QOL15 包括了針對MG 患者心理健康和社會功能的測試項(xiàng)目，讓 MG患者對自身的行為能力、癥狀、情緒幸福感和生活 滿意度進(jìn)行評價，每項(xiàng)由 5 個不同的分值組成(0~4分)，得分越高代表患者生活質(zhì)量越差。MG‐QOL15 的缺陷是患者對于不同等級的描述有 時難以選擇，自報(bào)告的情況與實(shí)際情況有時存在偏 差。目前，MG‐QOL15 已被用作多個 MG 藥物治療 相關(guān)臨床研究的療效指標(biāo)。

MG的治療

一、MG治療原則MG患者明確診斷后，應(yīng)及時評估其疾病的嚴(yán)重程度并進(jìn)行亞組分類，判斷 MG 的惡化風(fēng)險(xiǎn)，與 患者溝通并共同制訂最佳的個體化治療方案。MG治療應(yīng)包括達(dá)標(biāo)治療及維持治療。

二、MG治療目標(biāo)推薦意見:治療目標(biāo)為達(dá)到最小癥狀表達(dá) (minimal symptom expression，MSE)，即 MG‐ADL 評 分為 0 分或 1 分，同時治療相關(guān)不良反應(yīng)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)≤1 級 或潑尼松劑量為 5~10 mg/d;若條件允許，建議啟用快速起效療法盡快實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)。

我國2020 版 MG 指南中將治療目標(biāo)定義為“達(dá)到 微 小 表 現(xiàn) 狀 態(tài)(minimal manifestation status，MMS)或更好，CTCAE≤1 級”。MMS 是指沒有任何因肌無力引起的功能受限，經(jīng)專科醫(yī)師檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉無力。盡管 MMS 通常被作為主要治療目標(biāo)，但其無法量化的缺陷阻礙了對 MG 患者的客觀 評估。近年來，MG 隨機(jī)對照試驗(yàn)或觀察性研究將MSE 作為治療目標(biāo)，可作為 MMS 的有效替代[20‐22]。C T C A E ≤ 1 級( 無 癥 狀 ，無 需 干 預(yù) )可 作 為 安 全 性 結(jié) 局指標(biāo)。Utsugisawa等[23]對多中心MG隊(duì)列進(jìn)行了 為期 2 年的隨訪，提出當(dāng)潑尼松日劑量≤5 mg 時，MG 患者的整體生活質(zhì)量可達(dá)到或優(yōu)于 MMS 狀態(tài)， 對于健康相關(guān)生活質(zhì)量量表評分有積極影響。

三、MG治療方式

MG的傳統(tǒng)治療主要包括膽堿酯酶抑制劑、糖 皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、IVIG、血漿置換和免疫吸 附。近年來，新型生物制劑的研發(fā)上市為MG患者提供了更多的治療選擇，包括新生兒 Fc 受體(FcRn)拮抗劑、補(bǔ)體抑制劑、 靶向 B 細(xì)胞及細(xì)胞因子治療等。胸腺切除手術(shù)可 作為合并胸腺瘤及部分非胸腺瘤 MG 患者的治療方法。此外，嵌合抗原受體 T 細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR‐T)療法在 MG 領(lǐng)域也顯示出治 療潛力。

溴比斯地明：用法用量:成年患者的首次劑量為60 mg，口服，3~4 次/d(兒童根據(jù)具體年齡使用)，每日最大劑 量不超過 480 mg，在達(dá)到治療目標(biāo)時可減量或停藥。建議使用期間注意監(jiān)測患者癥狀，若出現(xiàn)膽堿 能危象(心動過緩、肌束震顫、瞳孔縮小、腺體分泌 增多等)，應(yīng)立即停藥。

糖皮質(zhì)激素:目前仍是 MG 治療的一線用藥， 可使 70%~80% 的患者癥狀得到改善，主要包括醋 酸潑尼松和甲潑尼龍。醋酸潑尼松:可有效改善MG 患者的短期和長期結(jié)局，還可改善溴吡斯的明治療后癥狀未能緩解 的 OMG 患者的癥狀，長期使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā) 癥風(fēng)險(xiǎn)。

用法用量:輕度至中度GMG 患者，可以較低劑量醋酸潑尼松開始治療(0.25 mg/kg)，中重度 GMG患者則建議起始口服較大劑量激素治療(0.75 mg/kg)，根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸增加，達(dá)到 MSE 后 可開始減量。在 75% 的患者中，激素可在 2~4 周內(nèi)起效。輕度、中度和重度 MG(MGFAII~IV型)患者激素每2周減5 mg或0.1 mg/kg，減量至20 mg·kg-1·d-1或0.45 mg·kg-1·d-1，每 2 周減 2.5 mg/kg 或 0.05 mg/kg， 至最低有效劑量 5~10 mg/d 或 0.25 mg·kg-1·d-1 維持 或完全減停。在聯(lián)合使用免疫抑制劑期間，潑尼松的快速減量與緩慢減量相比可能更具優(yōu)勢，但目前 仍缺乏足夠的證據(jù)支持。由于激素長期使用發(fā)生 不良反應(yīng)(如內(nèi)分泌功能紊亂、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障 等)的風(fēng)險(xiǎn)較高，為實(shí)現(xiàn)激素減量的目的，早期應(yīng)與 非激素類免疫抑制藥物聯(lián)合使用，病情不穩(wěn)定或急 性加重的患者應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素。

甲潑尼龍:口服制劑的用法用量及注意事項(xiàng)同 醋酸潑尼松，4 mg 甲潑尼龍與 5 mg 醋酸潑尼松等 效。甲潑尼龍靜脈輸注同樣可改善 MG 患者的癥 狀。在大劑量用藥的早期可能出現(xiàn)癥狀一過性加 重，并增加其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，需要密切監(jiān)測患者癥 狀變化。

免疫抑制劑:主要包括硫唑嘌呤 (azathioprine)、他 克 莫 司(tacrolimus)、嗎 替 麥 考 酚 酯(mycophenolate mofetil，MMF)、環(huán)孢素、甲氨蝶呤(methotrexate)及環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)等。 硫唑嘌呤:可抑制細(xì)胞合成和復(fù)制，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖，多與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，有助于GMG和 OMG 患者激素減量及防止疾病復(fù)發(fā)。 用法用量:建議從小劑量起始，50 mg/d，每隔2~4 周增加 50 mg，至達(dá)到有效治療劑量為止:兒童 按體重 1~2 mg·kg-1·d-1，成人 2~3 mg·kg-1·d-1，分 2~ 3 次口服。主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制(白細(xì)胞減 少、貧血、血小板減少)、肝功能損害、脫發(fā)、流感樣 癥狀及消化道癥狀等，多發(fā)生在啟動治療的 6 周左 右。長期服用應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能，用藥 開始時每月查血常規(guī)、肝功能 1~4 次，之后每月或 每 3 個月復(fù)查 1 次。如有條件，建議用藥前和用藥 期間進(jìn)行基因檢測(巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)，根據(jù)基因檢測結(jié)果調(diào)整用藥，最大限度降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
他克莫司:作用機(jī)制與環(huán)孢素相似 ，屬 于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通過抑制T 細(xì)胞活化，阻斷IL‐2 的產(chǎn)生而發(fā)揮免疫抑制作用。他克莫司可減少糖皮質(zhì)激素劑量，提高患者緩解率，降低復(fù)發(fā)率。 對于難治性 GMG 患者，他克莫司可改善 QMG、MG‐ADL 和 MG‐QOL15 等量表評分，并可降低激素劑量。胸腺切除術(shù)后早期給予他克莫司或他克莫司聯(lián)合潑尼松治療均可有效提高 MG 患者的緩解率。對于 OMG 患者，他克莫司單藥有可能有助于眼部癥狀緩解，可能成為 OMG 患者的有效治療手段。

用法用量:3.0 mg/d，分 2 次空腹口服，或按體 重 0.05~0.10 mg·kg-1·d-1?？捎诜幓蛘哒{(diào)整藥物 劑量 3~4 d 后篩查血藥濃度。主要不良反應(yīng)包括震 顫、腎功能不全、高血糖、糖尿病、高鉀血癥、感染、 高血壓和失眠。建議用藥開始時定期監(jiān)測尿素 氮/肌酐、血糖、血鉀以及血漿藥物谷濃度。

MMF:可選擇性抑制 T/B 細(xì)胞增殖，抑制免疫反應(yīng)。MMF長期使用可改善MG患者的MG‐QOL15 評分，達(dá)到疾病改善(MGFA 干預(yù)后狀態(tài) 為 MMS 或更好)和 CTCAE≤1 級的綜合結(jié)局。MMF聯(lián)合潑尼松可有助于緩解 MG 患者臨床癥狀并降低激素劑量。

用法用量:起始劑量0.5~1.0 g/d，分 2 次口服; 維持劑量 1.0~1.5 g/d，癥狀穩(wěn)定后每年減量不超過500 mg/d。常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹 痛等胃腸道反應(yīng)，白細(xì)胞減低，泌尿系統(tǒng)感染及病 毒感染等。用藥后的前 6 個月，每個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能，此后每3 個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。

環(huán)孢素:可 通 過 干 擾 鈣 調(diào) 神 經(jīng) 磷 酸 酶 信 號 ，抑 制促炎細(xì)胞因子分泌，從而發(fā)揮免疫抑制作用。環(huán) 孢素主要適用于對激素和硫唑嘌呤療效差或不耐 受的患者?？捎行Ц纳浦囟?、耐藥性或激素依賴性GMG 患者的癥狀，降低 QMG 評分，減少激素劑量， 可能成為該類患者的安全有效的治療方法。

用法用量:按體重2~4 mg·kg-1·d-1 口服，使用 過程中應(yīng)監(jiān)測血漿環(huán)孢素藥物濃度，推薦血藥濃度 為 100~150 ng/ml，并根據(jù)濃度調(diào)整劑量。主要不 良反應(yīng)包括腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增 生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每個月監(jiān) 測血常規(guī)、肝腎功能 1 次，嚴(yán)密監(jiān)測血壓。因環(huán)孢 素腎毒性較大以及和其他藥物之間存在相互作用， 不作為首選推薦。

甲氨蝶呤:可干擾DNA合成，阻止 T/B 細(xì)胞增 殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。甲氨蝶呤可能作為硫唑嘌呤 的替代藥物使用，在與激素類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，有 利于激素減量。

用法用量:口服，起始劑量為每周10 mg，逐步 加量至 20 mg/周，也可選擇肌肉注射制劑。不良反 應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)及肝功能異常，可伴發(fā)口腔炎、 皮疹、肺纖維化、白細(xì)胞減低。治療時需同時添加 葉酸 1 mg/d 預(yù)防口腔炎，并應(yīng)密切關(guān)注骨髓抑制及 肝功能損害等不良反應(yīng)。建議開始用藥時每月監(jiān) 測血常規(guī)、肝功能，之后每 3 個月復(fù)查，常規(guī)監(jiān)測間 質(zhì)性肺炎。

環(huán)磷酰胺:是一種細(xì)胞毒性藥物，可改善GMG患者的臨床癥狀，降低激素劑量。大劑量環(huán)磷酰 胺[或環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗可改善 MuSK抗體陽性難治性 MG 患者的癥狀，并達(dá)到持續(xù) 緩解。

用法用量:成人靜脈滴注，起始劑量200 mg/次，2 次/周，逐漸增加至 800 mg/次，1 次/周。不良反應(yīng) 包括白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀 胱炎、骨髓抑制、致畸以及遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。每次 使用前均需要復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，治療期間每2~4 周檢查血常規(guī)、尿素氮/肌酐、電解質(zhì)、肝功能及 尿常規(guī)。

IVIG:可通過中和自身抗體、抑制 FcRn、促進(jìn) 抗體清除、抑制補(bǔ)體沉積等機(jī)制發(fā)揮作用;適用于MG 急性期、危象前狀態(tài)及肌無力危象的治療，可快 速、有效改善患者癥狀。對既往常規(guī)治療無反應(yīng)的MuSK‐MG患者，IVIG 同樣具有較好的療效。 用法用量:劑量為 0.4 g·kg-1·d-1，連續(xù)使用5 d。IVIG 治療常見的不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱、皮 疹等，少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)和溶血性貧血;伴有腎功能損害的患者禁用。
血漿置換:可通過機(jī)器將患者血液中的細(xì)胞成分和血漿分離，從而清除血漿中的致病性抗體、 免疫復(fù)合物及細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫環(huán)境;主要 用于病情快速進(jìn)展、危及生命的情況，如肌無力危象、嚴(yán)重的球麻痹所致吞咽困難、胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期治療，可使絕大部分患者的病情得到快速緩解。定期血漿置換有助于控制對免疫抑制治療無反應(yīng)的中度至重度MG 患者的癥狀。

用法用量:劑量為1.0~1.5 倍總血漿容量，在10~14 d 內(nèi)進(jìn)行 3~6 次置換，置換液可用健康人血 漿或白蛋白。多于首次或第2次血漿置換后2 d左右起效，作用可持續(xù) 1~2 個月。不良反應(yīng)包括血鈣 降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的 患者慎用血漿置換，宜在感染控制后使用;如血漿置換期間發(fā)生感染則要積極控制感染，并根據(jù)病情決定是否繼續(xù)進(jìn)行血漿置換。

免疫吸附:是一種血液凈化技術(shù)，使用與人 免疫球蛋白具有高親和力的吸附劑，通過特異性結(jié) 合機(jī)制選擇性清除血液中的促炎因子及降低免疫 球蛋白水平。通常適用于難治性、全身性、重度、危 象前狀態(tài)或危象的 MG 患者，尤其是 MuSK‐MG 患 者 ，可 使 病 情 快 速 緩 解 。 免 疫 吸 附 ( 如 蛋 白 A 免 疫吸附)在肌無力危象患者中的療效與血漿置換類 似。相較 IVIG 而言，接受免疫吸附或血漿置換 的機(jī)械通氣患者，脫機(jī)失敗的發(fā)生率更低。

用法用量:一般建議每天或隔天1 次，5 次為1 個療程，免疫吸附療法的一次再生血漿量通常是 血漿容量的 1~3 倍。常見并發(fā)癥包括低血壓、過 敏反應(yīng)、出血/凝血傾向、IgG 水平偏低等。應(yīng)注意 觀察并發(fā)癥情況，及時對癥處理，嚴(yán)重者應(yīng)暫停 治療。

(二)靶向生物制劑
目前臨床上用于MG 治療的靶向生物制劑主要包括FcRn拮抗劑(艾加莫徳、羅澤利昔珠單抗、 巴托利單抗、尼卡利單抗)、補(bǔ)體抑制劑(依庫珠單 抗、瑞利珠單抗、zilucoplan)、靶向 B 細(xì)胞治療(利妥昔單抗、伊奈利珠單抗、泰它西普及貝利尤單抗)和 靶向細(xì)胞因子白細(xì)胞介素‐6 受體(I L ‐ 6 R )( 托 珠 單 抗 、 薩 特 利 珠 單 抗 ) 。 其中，已經(jīng)被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于MG治療的藥物為艾加莫徳、依庫珠單抗、瑞利珠單抗、 羅澤利昔珠單抗及泰它西普(telitacicept)。

艾 加 莫 德(efgartigimod)為 人IgG1 衍生的 Fc 片段，可與 IgG 競爭性結(jié)合 FcRn，從 而阻斷 IgG 再循環(huán)，促進(jìn)致病性 IgG 的清除。推薦意見:適用于 AChR 抗體陽性的 GMG 成人 患者。推薦用法:每次 10 mg/kg，靜脈輸注;或每次1 000 mg，皮下注射?？筛鶕?jù)患者個體狀態(tài)及醫(yī)療 中心的實(shí)際情況選擇:方案 1:起始給予 1 個治療周期(每周 1 次，共 4 次)，之后如需鞏固每 2 周 1 次;方 案 2:起始給予 1 個治療周期(每周 1 次，共 4 次)，之 后如需鞏固，間隔 4 周進(jìn)入下一個治療周期。如患 者癥狀控制穩(wěn)定，3 個周期后可考慮逐漸增加周期間隔。常見不良反應(yīng)為呼吸道感染，頭痛，尿路感染，感覺異常和肌痛。建議治療期間每周評估MG‐ADL 以評價療效，定期監(jiān)測 IgG 水平。

羅 澤 利 昔 珠 單 抗(rozanolixizumab)為 靶 向FcRn 的人源化 IgG4 單克隆抗體，推薦意見:適用于 AChR 抗體陽性或 MuSK 抗 體陽性的 GMG 成人患者。推薦用法:420 mg(患者 體 重 <50 kg)、560 mg(50~100 kg)和 840 mg( ≥ 100 kg)，皮下注射，每周 1 次，6 周為 1 個治療周期。 常見不良反應(yīng)為頭痛、感染、腹瀉、發(fā)熱、超敏反應(yīng)以及惡心。

巴托利單抗(batoclimab)為人源化 IgG1 單克隆抗體。推薦意見:適用于 AChR 抗體陽性難治性 GMG成人患者。推薦用法:前 4 周每周 1 次輸注 900 mg， 第5周1200mg，之后如需鞏固則每2周給予1 200 mg。最常見的不良反應(yīng)為頭痛及上呼吸道 感染，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為腦膜炎球菌感染風(fēng) 險(xiǎn)[38]。接受依庫珠單抗治療前至少 2 周需進(jìn)行腦 膜炎球菌疫苗接種;疫苗接種之后未滿 2 周即開始 接受本品治療的患者，必須采用抗生素預(yù)防性治療直至疫苗接種滿 2 周。

瑞利珠單抗(ravulizumab)為靶向補(bǔ)體 C5 的人 源化單克隆抗體，其作用機(jī)制與依庫珠單抗類似。推薦意見:適用于 AChR 抗體陽性 GMG 成人患 者。推薦用法:根據(jù)體重評估具體用藥劑量:當(dāng)患 者體重為 40~60 kg 時，導(dǎo)入劑量為 2 400 mg，維持 劑量為 3 000 mg;患者體重為 60~100 kg 時，導(dǎo)入劑 量為 2 700 mg，維持劑量為 3 300 mg;患者體重≥ 100 kg 時，導(dǎo)入劑量 3 000 mg，維持劑量 3 600 mg。 每 8 周給藥 1 次。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和上呼吸道感染。

推薦意見:利妥昔單抗可用于治療新發(fā) MG、難 治性 AChR 抗體陽性 GMG 及 MuSK 抗體陽性 GMG。 推薦用法:500 mg，每 6 個月輸注 1 次[46，51]。常見不 良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)、感染(肺炎、帶狀皰疹、病毒 性胃腸炎和膽囊炎)等[52]。需定期監(jiān)測B細(xì)胞計(jì) 數(shù)、IgG、IgM 水平，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及其他感染指 標(biāo)等，有助于判斷疾病復(fù)發(fā)以及指導(dǎo)追加給藥。（青 少 年G M G可供選擇？）

胸腺切除手術(shù)
1. 對于合并胸腺瘤 MG 患者，均應(yīng)行胸腺切除，需在病情穩(wěn)定時行胸腺切除手術(shù);術(shù)后根據(jù)組織病 理學(xué)結(jié)果，決定是否需要進(jìn)一步治療，如放射治療 和 ( 或 ) 化 學(xué) 治 療]( 證 據(jù) 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 :B 級)。

2.對于非胸腺瘤AChR抗體陽性GMG患者，若年齡在18~65 歲，可在疾病早期(疾病確診后 2 年 內(nèi)，最晚不超過5年)行胸腺切除，可顯著改善MG癥狀，減少激素和免疫抑制劑劑量(證據(jù)等級:Ib 級，推薦等級:A 級);或可考慮選擇激素和(或) 非激素類免疫抑制劑或靶向生物制劑。

3.兒童及青少年MG(juvenile MG，JMG)可根據(jù)藥物治療對兒童發(fā)育的損害(如生長遲緩)而定，若經(jīng)評估后JMG 患者不適用于藥物治療或毒副作機(jī)用較大，病情進(jìn)展或多次復(fù)發(fā)，可考慮胸腺切除手術(shù) (證據(jù)等級:IIb級，推薦等級:B級)

4 OMG患者在經(jīng)藥物治療無效時可考慮胸腺切除手術(shù) (證據(jù)等級:IIa 級，推薦等級:B 級)

5.對于抗體陰性 MG(seronegative MG，SNMG) 患者，藥物治療效果不佳或不耐受的情況下，可選 擇胸腺切除手術(shù)(證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。

6.MuSK‐MG患者不推薦行胸腺切除手術(shù) (證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。

胸 腺 切 除 術(shù) 后 危 象(POMC)是 MG 患者胸腺切除術(shù)后的常見并發(fā)癥，發(fā)生率為5.6%~39.2% 。POMC 可于術(shù)后立即發(fā)生，或可延遲至術(shù)后1 個月內(nèi)，可通過 POMC的預(yù)測模型協(xié)助POMC 高危患者的識別，并選擇合適的手術(shù)時間。

1 ) POMC術(shù)前評估 : 應(yīng)有神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生參與，以確?；颊甙Y狀控制穩(wěn)定，并提前計(jì)劃術(shù)后干預(yù)措施。術(shù)前需進(jìn)行肺功能檢查，但需注意，圍手術(shù)期使用膽堿酯酶抑制劑，尤其與神經(jīng)肌肉阻滯劑一起使用時可能引起肌無力癥狀加重及氣道管理困難 (證據(jù)等級:IIa 級，推薦等級:B級)。(2)POMC 預(yù)防:對于存在 POMC 危險(xiǎn)因素的MG 患者，尤其延髓肌受累嚴(yán)重，術(shù)前可根據(jù)患者的實(shí)際情況、合并癥以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的可及性等，選擇不同的快速起效療法(IVIG、血漿置換、免疫吸附) 或 FcRn 拮抗劑以控制病情，縮短術(shù)前準(zhǔn)備時間，預(yù)防 POMC 的發(fā)生(證據(jù)等級:IIb 級，推薦等 級 :B 級 )

MG的治療選擇

(一)AChR‐MG(MGFAII~IVa 型) 達(dá)標(biāo)治療:1. 輕‐中度患者，使用膽堿酯酶抑制劑的同時，推薦激素聯(lián)合非激素類免疫抑制劑(證據(jù)等級:Ia 級，推薦等級:A 級);因激素早期可一過性加重病情，甚至誘發(fā)肌無力危象，推薦小劑量起始，逐漸加量。上述藥物足量足療程尚未達(dá)到 治療目標(biāo)，或者發(fā)現(xiàn)有疾病活動時則升級為更強(qiáng)效的藥物，如艾加莫德(證據(jù)等級:Ia 級，推薦等 級 : A 級 ) 或 依 庫 珠 單 抗 ]( 證 據(jù) 等 級 : I a 級 ， 推 薦 等級:A 級)。為達(dá)到癥狀快速及持續(xù)緩解或存在激素及非激素類免疫抑制藥物使用禁忌證時，也可早期選擇靶向生物制劑(如艾加莫德、依庫珠單抗) 治療。盡管依庫珠單抗獲批的適應(yīng)證是難治性MG，依據(jù)其關(guān)鍵的III期臨床研究及真實(shí)世界研究結(jié)果顯示其快速起效，也可用于達(dá)標(biāo)治療。

對于新發(fā)患者(癥狀出現(xiàn)12 個月以內(nèi)且未接受過免疫治療)，激素聯(lián)合利妥昔單抗更有利于在 短時間內(nèi)(16 周)達(dá)到最小疾病表現(xiàn)(證據(jù)等級:I b 級 ，推 薦 等 級 :A 級 )。

2.高度活動性 MG(包含難治性 MG)，應(yīng)在診斷后早期啟動更高療效的治療藥物，推薦使用艾加莫德、依庫珠單抗、利妥昔單抗。若病情短期內(nèi)迅速加重，建議啟用快速起效療法，如I V I G、血 漿 置 換 、免 疫 吸 附等 ( 證 據(jù) 等 級 :I a級，推薦等級:A 級)或艾加莫德 (證據(jù)等級:IIb級，推薦等級:B 級)以快速控制癥狀，改善患者 預(yù)后。

3.非激素類免疫抑制劑可選擇他克莫司 (證據(jù)等級 :I a 級 ， 推薦等級 : A 級 ) 、 M M F ( 證據(jù)等級 : II b 級 ， 推薦等級 : B 級 ) 、 硫唑嘌呤 ( 證據(jù)等級:Ib 級，推薦等級:A 級)、環(huán)孢素(證據(jù)等級:I a 級 ， 推薦等級 : A 級 ) 、 甲氨蝶呤 ( 證 據(jù) 等 級 :Ib 級，推薦等級:A 級)、環(huán)磷酰胺(證據(jù)等級:I b 級 ，推 薦 等 級 :A 級 )。

維持治療 :若達(dá)到治療目標(biāo) ，溴吡斯的明可酌情減停(證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級);激素減 量至 5~10 mg 維持或者停藥(證據(jù)等級:Ib 級， 推薦等級:A 級)，單獨(dú)口服非激素類免疫抑制劑或者利妥昔單抗定期輸注維持疾病穩(wěn)定狀態(tài)。非激素類免疫抑制劑每3~6個月減量1次，減至最低劑量長期維持;利妥昔單抗500 mg，每 6 個月輸注1 次(證據(jù)等級:IIa 級，推薦等級:B 級)。上述藥物維持時間需依據(jù)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、治療相關(guān)不良反應(yīng) 等方面綜合考慮，最終由醫(yī)生和患者來共同決策。 也可根據(jù)具體情況繼續(xù)接受艾加莫德或依庫珠單 抗維持治療。

(二)MuSK‐MG
達(dá)標(biāo)治療:1. 為達(dá)到快速、持續(xù)緩解，推薦激素聯(lián)合非激素類免疫抑制劑 (證據(jù)等級:IV級，推薦等級:C 級)或聯(lián)合靶向 B 細(xì)胞治療(如利妥昔單抗;證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。MuSK‐MG患者需結(jié)合臨床實(shí)際療效，酌情使用膽堿酯酶抑制劑。

2.對于病情短期內(nèi)迅速加重的 MuSK‐MG 患者，建議首選血漿置換或IVIG 治療，以快速改善肌無力癥狀 (證據(jù)等級:Ia 級，推薦等級:A 級)。3. 啟動血漿置換或 IVIG 治療時，可序貫糖皮 質(zhì)激素或靶向生物制劑治療。激素采用快速加量/減量方案，以盡快改善癥狀，達(dá)到治療目標(biāo)(證據(jù)等級:Ib 級，推薦等級:A 級)。靶向生物制 劑建議選擇利妥昔單抗[47](證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級 : B 級 )或羅澤利昔珠單抗 ( 證據(jù)等級 : I b級，推薦等級:A級)。艾加莫德雖未獲批MuSK‐MG適應(yīng)證，但I(xiàn)II期研究和真實(shí)世界研究均包括MuSK‐MG 患者，可作為治療選擇參考。維持治療 :若達(dá)到治療目標(biāo) ，可使用小劑量糖皮質(zhì)激素;或小劑量激素聯(lián)合非激素類免疫抑制 劑維持治療;也可采用靶向生物制劑維持治療 :如利妥昔單抗 (500mg ，每6個月輸注1 次 )( 證據(jù)等級 :II a 級 ，推薦等級:B 級 ) 或艾加莫德 (證據(jù)等級:Ib 級，推薦等級:A 級)或羅澤利昔珠單抗 (證據(jù)等級:Ib級，推薦等級:A級)。

(三)LRP4‐MG 1.LRP4‐MG患者的治療方法可參考 AChR‐MG患者 ，首 選 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 和( 或 )糖 皮 質(zhì) 激 素 (證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)2.非胸腺瘤相關(guān)的 LRP4‐MG 患者，目前的證 據(jù)不支持胸腺切除術(shù)的可能獲益，但若在疾病前2 年內(nèi)具有高疾病活動度，可考慮進(jìn)行胸腺切除(證據(jù)等級:IV級，推薦等級:C 級)。

(四)SNMG 1.SNMG患者的治療方法與 AChR‐MG 患者相 似，對于輕/中度SNMG，除對癥治療外，糖皮質(zhì)激素和(或)硫唑嘌呤應(yīng)作為一線治療方法(證 據(jù)等級:Ib 級，推薦等級:A 級)。

2.對于激素聯(lián)合非激素類免疫抑制劑治療后 仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，可考慮使用利妥昔單抗[52](證據(jù)等級:IIa 級，推薦等級:B 級)，可能有助于改善患者癥狀。

(五)危象前狀態(tài)(MGFAIVb 型)危象前狀態(tài)指患者在短期內(nèi)(≤2 周)出現(xiàn)延髓肌或呼吸肌相關(guān)癥狀明顯進(jìn)展，且符合MGFAIVb型或QMG 延髓肌單項(xiàng)評分為 3 分或呼吸肌評分療;為快速、持久改善癥狀，達(dá)到治療目標(biāo)，建議同2分，或延髓肌+呼吸肌評分≥4 分。

應(yīng)轉(zhuǎn)入具有神經(jīng)肌肉疾病診治經(jīng)驗(yàn)的重癥監(jiān)護(hù)病房，密切評估呼吸功能，監(jiān)測動脈血?dú)?。盡快 啟用快速起效療法，如IVIG、血漿置換、免疫吸附等 (證據(jù)等級:Ia 級，推薦等級:A 級)，或 FcRn拮抗劑等(證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)，使 用血漿置換或 FcRn 拮抗劑時需全面評估患者的感 染情況。

(六)肌無力危象(MGFAV型)
指 MG 病情快速惡化，需要立即開放氣道，輔助通氣，MGFA 分型為V型。一旦出現(xiàn)呼吸衰竭 (I型或II型)，應(yīng)及時氣管插管，正壓通氣。篩查 危象誘因，如是否由感染、手術(shù)或使用加重肌無力 的藥物所致，并積極采取相應(yīng)控制措施(如控制感 染、停用加重病情的藥物等)。機(jī)械通氣的患者需 加強(qiáng)氣道護(hù)理，定時翻身、拍背、吸痰及霧化，積極 控制肺部感染，逐步調(diào)整呼吸機(jī)模式，盡早脫離呼吸機(jī)。

1.首選 IVIG、血漿置換或免疫吸附，以快速控制癥狀。因上述治療作用維持時間短(如 IVIG為 1~3 個月)，待危象控制后盡快啟動維持治療(證 據(jù)等級:Ia 級，推薦等級:A 級)。

2.上述治療療效欠佳時，建議在重癥監(jiān)護(hù)病房或已接受插管的患者聯(lián)合大劑量甲潑尼龍沖擊治療，有助于減少肌無力危象患者的通氣持續(xù)時間，盡早停用呼吸機(jī) (證據(jù)等級:Ib 級，推薦等級:A級);也可使用 FcRn 拮抗劑艾加莫德，迅速改善MG患者癥狀( 證 據(jù) 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 : B 級 ) 。 也有病例報(bào)道顯示依庫珠單抗可用于迅速改善肌 無力危象狀態(tài)。

3.由于溴吡斯的明可能增加患者的毒蕈堿樣 反應(yīng)，增加呼吸道分泌物，故在治療期間可短期停 用溴吡斯的明，避免氣道管理困難，同時可恢復(fù)AChR的敏感性。

4.脫機(jī)困難的肌無力危象患者(>14 d)，可考 慮按難治性危象使用依庫珠單抗治療(證據(jù)等級:IV級，推薦等級:C 級)。

5.出現(xiàn)肌無力危象的患者應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科管理 評估，由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)從氣道管理、重癥肺炎的監(jiān)測 和預(yù)防、身心護(hù)理及綜合康復(fù)等方面，為 MG 患者 提供高效的個體化治療。

(七)OMG
1.OMG .OMG患者建議首選膽堿酯酶抑制劑對癥治療;為快速、持久改善癥狀，達(dá)到治療目標(biāo)，建議同時聯(lián)合免疫抑制治療 (證據(jù)等級:IIb 級，推薦 等 級 :B 級 )。

2.糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為 OMG 基礎(chǔ)免疫治療藥 物 ( 證 據(jù) 等 級 : I b 級 ， 推 薦 等 級 : A 級 ) 。 若 糖皮質(zhì)激素治療無效、不耐受或存在禁忌證時，或患者具有較高的GMG 轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，建議聯(lián)合其 他非激素類免疫抑制劑以改善病情，降低繼發(fā) 全身轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[110](證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。

3.除對癥治療外，小劑量糖皮質(zhì)激素和(或)非 激素類免疫抑制劑應(yīng)作為防止復(fù)發(fā)的維持治療方案 ( 證 據(jù) 等 級 :II b 級 ，推 薦 等 級 :B 級 )。

4.非激素類免疫抑制劑可選擇硫唑嘌呤、MMF 、他克莫司或甲氨蝶呤( 證 據(jù) 等 級 :II b 級 ，推 薦 等 級 :B 級 )。

5.經(jīng)評估具有高度 GMG 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的 OMG 患 者也可在出現(xiàn)眼部癥狀 2 年內(nèi)接受胸腺切除術(shù)，可快速緩解癥狀，并可降低發(fā)展為 GMG 的風(fēng)險(xiǎn) (證據(jù)等級:IIa 級，推薦等級:B 級)。
6. 對于病程較長、難治性 OMG(如出現(xiàn)眼球固定 )患 者 ，早 期 大 劑 量 甲 潑 尼 龍 靜 脈 輸 注 (1 000 mg/d)可能更有利于改善 OMG 癥狀，降低激 素劑量(證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)，或治療同難治性GMG。

長程管理(隨訪)推薦意見:建議至少每 3 個月使用 MG‐ADL、QMG和MG‐QOL15等量表評估患者的狀態(tài)，并根 據(jù)患者自身情況及治療方案制定個體化的隨訪策略。

特殊MG 患者的治療

一、JMG

JMG是指發(fā)病年齡在18歲之前的MG患者(包 括兒童和青少年)。JMG在我國以眼肌型多見，多 數(shù)于 12 歲前發(fā)病，中位發(fā)病年齡約為 6 歲，很少向 全身型轉(zhuǎn)化，可合并胸腺增生或胸腺瘤(少見)，且 與成人 MG 相比，具有較高的自發(fā)緩解率[114]。因 此，JMG 治療以溴吡斯的明為主，起始劑量建議0.5~1.0 mg/kg，3~4 次/d，可 逐 漸 增 加 到 1.5 mg/kg，5 次/d，單日最大劑量不超過 450 mg，可根據(jù)患兒日 ?；顒訒r間表酌情調(diào)整用藥方案(證據(jù)等級:V級，推薦等級:D 級)。在不能達(dá)到治療目標(biāo)時可 添加糖皮質(zhì)激素及其他非激素類口服免疫抑制劑。 目前糖皮質(zhì)激素仍是 JMG 最有效的免疫抑制劑，被 用作 JMG 的一線免疫抑制治療(證據(jù)等級:IV級，推薦等級:C 級)。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于JMG 的治療方案，國內(nèi) 新近發(fā)表的專家建議推薦增量法，即潑尼松起始劑 量從 0.5 mg·kg-1 ·d-1 開始，根據(jù)病情嚴(yán)重程度， 每 2~4 周逐漸增加 5~10 mg，最大劑量不超過1.5 mg · kg-1·d-1，單日最大劑量不超過 60 mg。由于 糖皮質(zhì)激素具有抑制生長發(fā)育的不良反應(yīng)，應(yīng)避免 長期使用，若需長期使用，必須采用最低有效劑量 維持，以免影響兒童生長發(fā)育。在糖皮質(zhì)激素 無效(6~12 個月)、無法降至最低有效劑量或治療 期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時可應(yīng)用硫唑嘌呤、MMF、 他克莫司等其他非激素類口服免疫抑制劑(證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。除免疫抑制劑外，研究結(jié)果顯示血漿置換或IVIG 可用于全身型JMG 的長期維持治療，因此，MG 患兒可定期應(yīng)用血漿置換或IVIG，作為免疫抑制劑的替代選擇(證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。靶向生物制劑也有用于JMG 的國內(nèi)外研究，如依庫珠單抗在美國獲批用于6歲及以上難治性MG(中國已遞交上市申請）。伴胸腺瘤的JMG 患者應(yīng)早期行胸腺切除手術(shù) (證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)?，F(xiàn)有的研究證據(jù)提示胸腺切除在JMG患者中有一定作用，但 不 作 為 常 規(guī) 推 薦 ( 證 據(jù) 等 級 :II a級 ，推 薦 等 級 :B 級 )。 而 對 A C h R 抗 體 陽 性 全 身 型JMG患兒可考慮行胸腺切除術(shù)，尤其是青春期后發(fā)病的患者。 此外 ，小 樣 本 量 臨 床 研 究 報(bào) 道 利妥昔單抗用于JMG 患者可減少免疫抑制藥物劑量和緩解癥狀，提示具有良好的耐受性和有效性 (證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)，但仍需前瞻性的大樣本量臨床研究予以證實(shí)。

二、晚發(fā)型和極晚發(fā)型MG

發(fā)病年齡≥50歲且<65歲的患者稱為晚發(fā)型MG，≥65 歲的 MG 稱為極晚發(fā) MG。老年患者由于 年齡因素及常合并心腦血管疾病、糖尿病、呼吸系 統(tǒng)疾病、腫瘤、骨質(zhì)疏松等其他疾病，常被誤診或漏 診而延誤 MG 的診治。研究結(jié)果顯示老年患者臨 床癥狀較輕，AChR 抗體滴度較低，對藥物治療的反 應(yīng)性較好，對于老年 MG，建議使用膽堿酯酶抑制劑 聯(lián)合硫唑嘌呤，并根據(jù)患者個體情況選用糖皮質(zhì)激素。 此 外 ，也 可 根 據(jù) 患 者 情 況 選 用 他 克 莫 司( 證 據(jù) 等 級 :II b 級 ， 推 薦 等 級 : B 級 ) 或 M M F( 證據(jù)等級:IV級，推薦等級:C 級)。另有小樣本量臨床研究報(bào)道老年MG 患者接受利妥昔單抗后癥狀緩解，且無明顯不良事件發(fā)生，提示利妥昔單抗在老年MG 中具有良好的有效性和安全性 (證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。但仍需前瞻性的大 樣本量臨床研究予以證實(shí)。

由于年齡因素，老年患者會出現(xiàn)免疫功能下降 和機(jī)體代謝降低，伴隨多種慢性疾病，并可能需要 同時服用多種藥物。因此，老年MG 在臨床治療過 程中，除了重視 MG 的治療外，還需綜合考慮患者 的疾病史和用藥史，謹(jǐn)慎制訂治療方案。

三 、胸 腺 瘤 相 關(guān)MG(TAMG)

TAMG患者早期行胸腺切除可顯著改善病情 和減少免疫抑制藥物劑量，被臨床研究證實(shí)有效且 安 全 ( 證 據(jù) 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 : B 級 ) 。 胸 腺切除已成為 TAMG 患者(無論 MG 嚴(yán)重程度)的 重要治療方式。研究顯示 TAMG 患者在胸腺切除 術(shù)后輔助放射治療有助于改善預(yù)后，降低肌無力危 象發(fā)生率，提高術(shù)后完全緩解率，達(dá)到 MMS時間明顯縮短(證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。 對于伴有不可切除胸腺瘤的MG患者，多西他賽聯(lián)合順鉑化學(xué)治療可能有助于 改善癥狀(證據(jù)等級:IV級，推薦等級:C 級)。放射治療和化學(xué)治療 也已被國內(nèi)共識推薦用于 TAMG 患者未能完全切 除腫瘤的術(shù)后治療。

此外，靶向生物制劑應(yīng)用于TAMG 在有限的臨床研究中顯示出治療潛力，但仍需進(jìn)一步的臨床證據(jù)支持。既往標(biāo)準(zhǔn)治療控制不佳的TAMG 患者在接受艾加莫德聯(lián)合免疫抑制治療后臨床癥狀快速緩解，可在短時間內(nèi)行胸腺切除手術(shù)(證據(jù)等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。另有研究報(bào)道，難治性TAMG 患者應(yīng)用依庫珠單抗能有效緩解癥狀，減少激素劑量( 證 據(jù) 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 : B級)。利妥昔單抗單藥治療顯著改善伴胸腺瘤的新術(shù)或 CAR‐T 細(xì)胞療法也可改善難治性 MG患者的癥狀，但仍需大樣本臨床研究證實(shí)。發(fā)GMG 患者的臨床癥狀，減少膽堿酯酶抑制劑的用 量 ( 證 據(jù) 等 級 :IV 級 ，推 薦 等 級 :C 級 )。

四、難治性MG

10%~20%的 MG 患者對常規(guī)免疫治療藥物反 應(yīng)欠佳，不能耐受藥物不良反應(yīng)或有使用禁忌證， 或病情易反復(fù)，需要定期給予補(bǔ)救治療，難以達(dá)到 治療目標(biāo)，被稱為難治性 MG[142]。目前，依庫珠單 抗、利妥昔單抗及艾加莫徳等靶向生物制劑已被臨 床研究證實(shí)對 MG(包括難治性 AChR‐MG、MuSK‐MG 或 SNMG)有效且安全，已被國外指南/共 識推薦用于難治性 MG 的治療。真實(shí)世界 研究結(jié)果顯示托珠單抗可改善難治性 MG 癥狀及 減少激素劑量，且安全性良好。此外，胸腺切除術(shù)或 CAR‐T 細(xì)胞療法也可改善難治性 MG患者的癥狀，但仍需大樣本臨床研究證實(shí)。因此，對于難治性AChR‐MG，建議首選依庫珠單抗 (證據(jù)等級:Ia 級，推薦等級:A 級)，也可考慮 艾 加 莫 徳( 證 據(jù) 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 : B級)，利妥昔單抗(證據(jù)等級:IIa 級，推薦等級:B級 ) ， 托 珠 單 抗( 證 據(jù) 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 : B級)、胸腺切除 (證據(jù)等級:IV級，推薦等級:C 級)或CAR‐T 細(xì)胞療法。對于難治性 MuSK‐MG、LRP4‐MG或血清陰性 MG，可考慮利妥昔單抗治療( 證 據(jù) 等 級 : II a 級 ， 推 薦 等 級 : B 級 ) 。 對 上 述治療均無效的難治性MG，可考慮自體造血干細(xì)胞移 植( 證 據(jù) 等 級 : IV 級 ， 推 薦 等 級 : C 級 ) 、 環(huán) 磷 酰(證據(jù)等級：IIb級，推薦等級:B 級)或硼替佐米 ( 證 據(jù) 等 級 :IV 級 ，推 薦 等 級 :C 級 )。

五、MG 合并妊娠

多數(shù)女性MG 患者在妊娠期病情不會加重，也不會影響分娩的時間和方式，部分患者可能在妊娠期出現(xiàn)癥狀惡化。溴吡斯的明和糖皮質(zhì)激素相對安全，可以在孕期及產(chǎn)后使用;硫唑嘌呤被臨床研究證實(shí)相對安全，但少部分專家不推薦妊娠期間使用硫唑嘌呤。而甲氨蝶呤、MMF 和環(huán)磷酰胺具有致畸作用，應(yīng)避免使用，其中備孕前6 周開始避免使用MMF，備孕前 3 個月開始避免使用環(huán)磷酰胺，備孕前6 個月開始避免使用甲氨蝶呤。IVIG和血漿置換是妊娠期相對安全的治療方法，可用于肌無力危象。環(huán)孢素和他克莫司無明顯致畸作用，但其與妊娠糖尿病和高血壓、早產(chǎn)及低體重新生兒風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，使用期間需進(jìn)行密切監(jiān)測。依庫珠單抗在AChR 抗體陽性難治性 GMG 孕婦中療效良好，用藥期間孕婦的MG 癥狀無惡化且分娩的新生兒身體健康，但由于臨床證據(jù)尚不充分，建議在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益后使用。

妊娠子癇不推薦使用硫酸鎂，因其可阻斷神經(jīng)肌肉接頭信號傳導(dǎo)，增加肌無力風(fēng)險(xiǎn)，推薦使用巴 比妥類藥物。MG 孕婦分娩時提倡自然分娩，應(yīng) 在有產(chǎn)科指征的情況下再選擇剖宮產(chǎn)。無論是經(jīng) 陰道分娩還是剖宮產(chǎn)，產(chǎn)婦均應(yīng)避免使用可能引起 呼吸抑制的麻醉鎮(zhèn)痛藥物。MG 母親分娩的新生兒 可能出現(xiàn)短暫性肌無力，常表現(xiàn)為吸吮力弱、喂食 及吞咽困難、四肢肌張力減弱、哭聲無力、動作減少 等，故產(chǎn)后應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)生立即轉(zhuǎn)移至新生 兒監(jiān)護(hù)室。新生兒需進(jìn)行至少 3 d 的肌力監(jiān)測;除 了呼吸外，還應(yīng)特別注意新生兒的吸吮、吞咽和哭泣情況。大多數(shù)新生兒肌無力癥狀非常輕微，無需 特殊治療，若癥狀加重，建議進(jìn)行IVIG 或血漿置換 以快速緩解癥狀。

MG患者在產(chǎn)后仍建議采用母乳喂養(yǎng)，不建議服用 MMF、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺這些藥物的母親 進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。低和中劑量的糖皮質(zhì)激素、硫 唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素及其相關(guān)代謝物在母乳 中的濃度非常低，MG 患者在哺乳期仍可繼續(xù)服 用。利妥昔單抗在母乳中的濃度比母體血清中 的濃度低 200~300 倍，可用于哺乳期 MG 患者的治 療。無論是否處于哺乳期，MG 患者產(chǎn)后 MG急性加重均可使用 IVIG 或血漿置換進(jìn)行治療。

六、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)MG(ICIs‐MG)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)主要通過激活并促進(jìn)T細(xì)胞抗腫瘤免疫，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA4)抑制劑(伊匹木單抗)、程序性死亡受體 1(PD‐1)抑制劑(納武利尤單抗、帕博利珠單抗等)及程序性死亡配體1(PD‐L1)抑制劑( 度伐利尤單抗 、阿替利珠單抗等 )。ICIs ‐ MG包括腫瘤患者使用 ICIs后新發(fā)的MG以及原有MG病情加重或復(fù)發(fā)，可同時合并肌炎和(或)心肌炎。ICIs‐MG 常發(fā)生在 ICIs 治療早期(2 周)，其臨床表 現(xiàn)與原發(fā)性 MG 類似，常見為上瞼下垂、復(fù)視、四肢無力、吞咽困難及呼吸困難，但病情更重，肌無力進(jìn) 展更迅速(達(dá) MGFAIV型及以上)，肌無力危象發(fā)生 率高。研究結(jié)果顯示:ICIs‐MG 接受大劑量糖皮 質(zhì)激素沖擊聯(lián)合 IVIG 或血漿置換治療可有效緩解 癥狀。1 例合并肌炎和心肌炎的 AChR 抗體陽 性的 ICIs‐MG 患者使用依庫珠單抗后的肌力和心 功能改善;另一例既往 AChR 抗體陽性的 MG 患 者在接受 ICIs 治療后加重的患者應(yīng)用依庫珠單抗 后 MG 癥狀明顯緩解，且未停用 ICIs。1 例傳統(tǒng) 免疫抑制劑治療無效的 ICIs‐MG 患者在使用利妥昔單抗后癥狀明顯改善。

ICIs‐MG應(yīng)盡早啟動治療，推薦大劑量糖皮質(zhì) 激素沖擊聯(lián)合 IVIG 或血漿置換(證據(jù)等級:IIIa 級， 推薦等級:B 級)，建議早期評估是否伴發(fā)肌炎和(或)心肌炎。傳統(tǒng)免疫治療反應(yīng)欠佳的ICIs‐MG 可 嘗試依庫珠單抗(證據(jù)等級:IV級，推薦等級:C 級) 和利妥昔單抗(證據(jù)等級:IV級，推薦等級:C 級)。

MG患者慎用的藥物

許多藥物與MG 惡化相關(guān)，如泰利霉素、氟喹 諾酮類、肉毒毒素、大環(huán)內(nèi)酯類、普魯卡因胺、β 受 體阻滯劑、他汀類、含碘造影劑等，在臨床實(shí)踐中應(yīng) 慎用或盡量避免使用;但當(dāng)藥物對患者的治療很重 要時，臨床醫(yī)生應(yīng)判斷藥物的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，酌情使 用。若需合并用藥，建議治療前根據(jù)患者的病史和 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，評估不良風(fēng)險(xiǎn)，治療中嚴(yán)格監(jiān)測 相關(guān)指標(biāo)，以免造成嚴(yán)重后果。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的MG 加重發(fā)生率約為 33.3%，用藥前 2 周最易發(fā)生。

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