引言：圍繞BTK/BCR通路的精準(zhǔn)抑制，正在重塑一線CLL治療決策。伊布替尼奠定長(zhǎng)期獲益，但脫靶限制催生二代BTKi的高選擇性范式。證據(jù)顯示：阿可替尼“等效更安全”，澤布替尼“更強(qiáng)且更穩(wěn)”，并獲多國(guó)指南優(yōu)先推薦；奧布替尼尚需頭對(duì)頭與長(zhǎng)期隨訪。未來(lái)關(guān)鍵在于以嚴(yán)格研究設(shè)計(jì)驗(yàn)證高危亞群的持久生存獲益與可復(fù)制策略。

01

BTK 靶點(diǎn)簡(jiǎn)介

Bruton酪氨酸激酶（BTK）是一種胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶，屬于Tec家族成員，是B細(xì)胞受體（BCR）的信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)的一部分，在B細(xì)胞發(fā)育，激活、增殖及疾病發(fā)生中起關(guān)鍵作用。（PS：其名字源于該基因的發(fā)現(xiàn)者兒科醫(yī)生Ogden Bruton）

BTK 的結(jié)構(gòu)包含多個(gè)不同結(jié)構(gòu)域，N端Pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域（PH）、富含脯氨酸的TEC同源結(jié)構(gòu)域（TH）、SRC同源3（SH3）/2（SH2）結(jié)構(gòu)域和C端酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域?！?〕

BTK的活性與其激酶結(jié)構(gòu)中兩個(gè)調(diào)節(jié)性酪氨酸殘基的磷酸化相關(guān)。BTK在Y551（位點(diǎn)1）被上游激活的激酶（如SYK或SRC）磷酸化，在SH3結(jié)構(gòu)的Y223（位點(diǎn)2）可以自磷酸化。

隨后，磷酸化的BTK與接頭蛋白結(jié)合，導(dǎo)致磷脂酶Cγ2（PLCγ2）的磷酸化?；罨腜LCγ2產(chǎn)生肌醇-3,4,5-磷酸（IP3），并通過(guò)二?；视图せ畹鞍准っ窩，導(dǎo)致鈣釋放和轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB和NFAT）的激活。

最終，BCR接收到的胞外刺激通過(guò)BTK轉(zhuǎn)化為免疫調(diào)節(jié)的胞內(nèi)信號(hào)。

02

BTK和CLL的發(fā)病情況

慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）是一種由單克隆CD5+ B細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤性疾病，中位發(fā)病年齡在65–70歲之間，男性發(fā)病多于女性?！?〕

CLL具有顯著的異質(zhì)性，低于30%的患者病程為惰性，最終死于與CLL 無(wú)關(guān)原因；約15%的患者在診斷后2–3年內(nèi)即因CLL和/或治療相關(guān)原因而迅速死亡；其余患者在初始5–10年內(nèi)通常經(jīng)歷相對(duì)惰性的病程，之后進(jìn)入終末階段，表現(xiàn)為疾病活動(dòng)加劇、治療后復(fù)發(fā)，最終因疾病本身或其治療并發(fā)癥導(dǎo)致沉重的疾病負(fù)擔(dān)。

目前，臨床研究已闡明了幾種對(duì)CLL 治療決策相關(guān)的遺傳畸變。

這些基因突變包括染色體區(qū)17p13（含TP53腫瘤抑制基因）、11q23（含DNA損傷檢查點(diǎn)蛋白ATM）或13q14（miR-15a、miR-16-1）的缺失，及12號(hào)染色體三體。

其中，大于80%的攜帶del（17p）的CLL病例在其等位基因中也攜帶TP53突變，此類(lèi)TP53缺陷患者通常對(duì)治療反應(yīng)不佳，被歸類(lèi)為“高危”CLL亞群。〔3〕

健康B細(xì)胞在抗原與BCR結(jié)合后被激活，隨后在細(xì)胞因子和共刺激信號(hào)的協(xié)同作用下進(jìn)一步增殖與分化。

CLL細(xì)胞雖是惡性細(xì)胞，但其來(lái)源于B細(xì)胞，在淋巴結(jié)和骨髓中仍保持對(duì)外源信號(hào)的敏感性，可以被類(lèi)似于健康B細(xì)胞的信號(hào)激活。

這一點(diǎn)已在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的小鼠 CLL 模型、人原代CLL 細(xì)胞的體外研究，及對(duì) CLL 患者的臨床研究中得到充分驗(yàn)證?！?,5〕

因此，通過(guò)靶向BTK的抑制劑藥物（BTKi）抑制BCR信號(hào)通路，能夠阻斷CLL細(xì)胞的增殖和分化通路，起到治療CLL的作用。〔6〕

03

已上市BTK抑制劑及不同BTKi的設(shè)計(jì)差異

基于BTK的結(jié)構(gòu)特性，BTK抑制劑的藥物分子靶向激酶結(jié)構(gòu)域中的ATP結(jié)合位點(diǎn)中保守的Cys481殘基，通過(guò)和Cys481殘基形成共價(jià)鍵，阻止ATP結(jié)合，從而阻止了BTK的激酶活性。〔7〕

首款上市的BTKi藥物伊布替尼即是可以與BTK的ATP口袋中Cys481形成共價(jià)結(jié)合的藥物。

臨床上，接受伊布替尼治療的復(fù)發(fā)/難治性CLL（PFS 44.1個(gè)月）和初診（5年P(guān)FS 70%）CLL患者群體中顯示出了長(zhǎng)期療效。即使在高?；颊呷后w中也能獲得持久緩解（TP53突變患者的4年P(guān)FS，79%）?！?〕

雖然伊布替尼的臨床效果非常優(yōu)異，但在臨床試驗(yàn)與上市后研究中發(fā)現(xiàn)CLL患者使用伊布替尼后，出血、高血壓、心房顫動(dòng)/撲動(dòng)，及較少見(jiàn)的心力衰竭和室性心律失常的發(fā)生率增加。

這些不良事件導(dǎo)致臨床研究中多達(dá)23％的患者和多達(dá)49％的患者在實(shí)際治療中停用治療。

大量研究表明，這些不良事件和伊布替尼的脫靶抑制相關(guān)。

BTK是細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶家族一員，這一家族蛋白源自同一祖先，同家族其他激酶很可能在同源位置也含有Cys481 位置的半胱氨酸殘基；此外，其他激酶也可能在與Cys481 非同源的位置有親核性的半胱氨酸?！?〕因此，BTKi可能出現(xiàn)同家族內(nèi)的脫靶效應(yīng)。

鑒于與脫靶活性相關(guān)的副作用，醫(yī)藥行業(yè)開(kāi)始開(kāi)發(fā)第二代的BTKi，這些藥物采用新型的藥物篩選手段，使得篩選出的BTKi在保持伊布替尼的藥效的同時(shí)，具有更好的特異性。

目前已經(jīng)上市的第二代BTKi藥物有三款，阿斯利康的阿可替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、諾誠(chéng)健華的奧布替尼。

阿可替尼是首款（2017年被FDA批準(zhǔn)）上市的第二代BTKi。在藥物設(shè)計(jì)之初就充分考量了BTKi的選擇性，并對(duì)藥物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，降低了藥物對(duì)其他激酶的脫靶結(jié)合。

對(duì)456種人激酶的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定的結(jié)果顯示，1μM的阿可替尼，對(duì)1.5%的非突變蛋白激酶的抑制率高于65%。而對(duì)應(yīng)的，1μM的伊布替尼對(duì)高達(dá)8.9%的非突變蛋白激酶抑制率≥65%。〔8〕

另外，伊布替尼對(duì)SRC 家族激酶的所有激酶都存在強(qiáng)烈抑制，而阿可替尼則不抑制任何SRC激酶家族成員。〔8〕

鑒于阿可替尼相對(duì)于伊布替尼的高選擇性特點(diǎn)，阿可替尼在臨床上開(kāi)展了和伊布替尼的治療R/R CLL的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)研究。

公布的頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪40.9個(gè)月后，IRC評(píng)估的兩組中位PFS均為38.4個(gè)月，在療效方面阿可替尼和伊布替尼相比，達(dá)到了頭對(duì)頭試驗(yàn)預(yù)先設(shè)計(jì)的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)?！?〕

在安全性方面，阿可替尼組與伊布替尼組相比，任何級(jí)別心房顫動(dòng)/撲動(dòng)的發(fā)生率均顯著降低（9.4% vs 16.0%），中位發(fā)生時(shí)間更長(zhǎng)（28.8 vs 16.0個(gè)月），阿可替尼（14.7%）與伊布替尼組（21.3%）相比因AE而停止治療的患者較少。〔9〕

從頭對(duì)頭的試驗(yàn)結(jié)果看，阿可替尼的安全性相對(duì)伊布替尼有所提高，但稍微不足的是在治療效果上并未看到優(yōu)勢(shì)。〔10〕

第二款二代BTKi澤布替尼于2019年被FDA批準(zhǔn)上市。該產(chǎn)品的藥物設(shè)計(jì)以構(gòu)效關(guān)系策略為指導(dǎo)，增強(qiáng)了藥物的BTK特異性，最大限度地減少脫靶結(jié)合和相關(guān)毒性，同時(shí)改善了藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性?！?1〕

在對(duì)370種激酶結(jié)合進(jìn)行測(cè)評(píng)時(shí)，澤布替尼在7種激酶中表現(xiàn)出超過(guò)50%的抑制，而伊布替尼在BTK外的17種激酶中表現(xiàn)出超過(guò)50%的抑制。

相對(duì)于伊布替尼，澤布替尼顯示出對(duì)BTK的強(qiáng)效選擇抑制活性。基于藥物設(shè)計(jì)原理，澤布替尼同樣在R/R CLL/SLL患者中開(kāi)展了和伊布替尼的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)研究（NCT03734016）。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在療效方面，澤布替尼顯示出優(yōu)于伊布替尼的良好效果（36個(gè)月二者的PFS分別為65.4%和54.4%）〔12〕

在安全性方面，澤布替尼更是展現(xiàn)了更高的安全性/耐受性，不良事件導(dǎo)致的治療中斷和心臟事件較少，包括較少的心臟事件，導(dǎo)致治療中斷或死亡（心房的纖維化/顫動(dòng)7.1％vs 17.0％）。〔12〕

另一款二代BTKi奧布替尼（2020年中國(guó)藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)）也展現(xiàn)出了良好的酶抑制選擇性。

在一組456 種激酶以1 μM平行進(jìn)行的KINOMEscan 測(cè)定中，奧布替尼僅靶向BTK，抑制率> 90%，而伊布替尼卻抑制了許多其他激酶，包括EGFR、TEC和BMX，結(jié)果表明奧布替尼的激酶選擇性比伊布替尼更優(yōu)?！?3〕

但奧布替尼暫未開(kāi)展和伊布替尼的頭對(duì)頭試驗(yàn)，其相對(duì)于伊布替尼的有效性和安全性仍有待臨床數(shù)據(jù)證明。

總之，兩款二代BTKi藥物和伊布替尼的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果，充分印證了二代BTKi先進(jìn)的藥物設(shè)計(jì)理念！

04

第二代 BTKi 治療 CLL 的臨床結(jié)果

BTKi在CLL治療領(lǐng)域“舉足輕重”，但隨著臨床研究的深入，以及先進(jìn)藥物設(shè)計(jì)理念的出現(xiàn)，第二代BTKi必然成為CLL治療的中堅(jiān)力量。

但鑒于上市的二代BTKi藥物“百家爭(zhēng)鳴”的現(xiàn)狀，且不同二代BTKi藥物間未開(kāi)展頭對(duì)頭比較，臨床上CLL的治療如何選擇BTKi確實(shí)值得考量。

雖然跨臨床試驗(yàn)比較結(jié)果可能因各種因素產(chǎn)生差異，但仍然存在非常重要的參考價(jià)值。

對(duì)初治CLL的治療可以從公開(kāi)的大型臨床數(shù)據(jù)比較，阿可替尼治療初治CLL的5年P(guān)FS為72%，6年P(guān)FS為61.5%〔14〕〔15〕；澤布替尼2025年ASCO上公布的針對(duì)初治CLL患者的5年P(guān)FS高達(dá)76%；對(duì)應(yīng)的，奧布替尼暫時(shí)還未有經(jīng)同行評(píng)議或大型會(huì)議公布的5年P(guān)FS數(shù)據(jù)，非正式報(bào)道表明3年P(guān)FS接近70%。從這點(diǎn)上看，奧布替尼可能會(huì)略微掉隊(duì)了。

對(duì)于 R/R CLL/RLL 的治療也有相關(guān)間接對(duì)比能進(jìn)行比較。一項(xiàng)研究（見(jiàn)下圖）對(duì)澤布替尼和奧布替尼對(duì) R/R CLL/SLL 患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了間接對(duì)比分析顯示澤布替尼在PFS方面可能更有優(yōu)勢(shì)。具體數(shù)據(jù)包括18個(gè)月PFS率為82.9%，30個(gè)月PFS率為73.6%，匹配后的HR為0.74（95% CI: 0.37-1.47）?！?0〕

對(duì)于R/R CLL/SLL患者，澤布替尼和阿可替尼雖未有直接的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，但兩者均和伊布替尼在R/R CLL患者群體做了頭對(duì)頭臨床。

從結(jié)果看澤布替尼的PFS顯著高于伊布替尼，而阿可替尼非劣于伊布替尼，看上去澤布替尼略勝一籌。

有研究專門(mén)基于這兩項(xiàng)頭對(duì)頭試驗(yàn)，對(duì)阿可替尼和澤布替尼在R/R CLL中的效果進(jìn)行了MAIC（匹配調(diào)整間接比較）對(duì)比分析。

基于MAIC試驗(yàn)分析提示，與阿可替尼相比，澤布替尼在R/R CLL 患者中可能具有PFS 優(yōu)勢(shì)（相對(duì)降低進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)32%），CR率及OS 數(shù)據(jù)亦呈獲益趨勢(shì)，但受間接比較設(shè)計(jì)限制，尚不能視為確證性證據(jù)?！?6〕

05

行業(yè)指南認(rèn)可

第二代BTKi藥物治療CLL已經(jīng)得到全球多個(gè)地區(qū)CLL治療指南的推薦和認(rèn)可。

在2025年第三版的美國(guó)NCCN指南中，一線CLL患者無(wú)論是否伴有del(17p)/TP53突變，優(yōu)先推薦的BTKi是澤布替尼和阿可替尼?！?7〕

而奧布替尼由于沒(méi)有獲得FDA批準(zhǔn)，因此未在推薦之列。

在2025中國(guó)CSCO淋巴瘤治療指南中，對(duì) CLL初治、伴有del(17p)/TP53基因突變的患者，澤布替尼是唯一的I級(jí)（2A類(lèi)）推薦BTKi，伊布替尼（2A類(lèi)）、奧布替尼（2B類(lèi)）和阿可替尼均是II級(jí)推薦。

而對(duì)于CLL初治，無(wú)del(17p)/TP53基因突變的患者患者中，澤布替尼是I級(jí)1類(lèi)推薦，奧布替尼為I級(jí)2B類(lèi)推薦，而伊布替尼和阿可替尼被列為II級(jí)1類(lèi)推薦。〔18〕

在2025年，中國(guó)腫瘤整合治療指南（CACA）中，治療無(wú)論是否伴有del(17p)/TP53基因突變CLL的BTKi藥物都是優(yōu)先推薦澤布替尼，次要推薦伊布替尼、奧布替尼、阿可替尼?！?9〕

總體來(lái)看，在治療CLL的BTKi藥物領(lǐng)域，伊布替尼已經(jīng)逐漸被排除在國(guó)內(nèi)外各個(gè)CLL指南的一線治療的優(yōu)先推薦之列。

而在兩款二代BTK抑制劑中，澤布替尼臨床研究非常扎實(shí)。用客觀的研究數(shù)據(jù)，成為中外指南一致優(yōu)先推薦的BTKi。

另一款二代BTKi藥物奧布替尼，仍需要積累“過(guò)硬”的臨床數(shù)據(jù)證明自己，還有很長(zhǎng)的路要走。

06

二代BTK抑制劑全球監(jiān)管的批準(zhǔn)

再來(lái)看一下這幾款二代BTKi在全球獲批上市的情況。

第一款二代BTKi阿可替尼，于2017年在美國(guó)上市，2023年在中國(guó)上市。目前已實(shí)現(xiàn)全球50多個(gè)地區(qū)上市。

澤布替尼于2019年、2020年分別在美國(guó)和中國(guó)獲批，目前在全球超70多個(gè)地區(qū)上市。

奧布替尼2020年中國(guó)附條件獲批上市。并且也走向了國(guó)際市場(chǎng)，于2022年在新加坡上市。

07

二代BTKi ，CLL治療的顯著進(jìn)步

BTKi以“從通路到療效”的范式深刻改變了一線CLL 治療格局。

第一代BTKi伊布替尼奠定了CLL 治療長(zhǎng)期生存獲益的基礎(chǔ)，但安全性與脫靶限制促生了更優(yōu)選擇性的二代BTKi。

在第二代BTKi 中，阿可替尼在“等效更安全”的策略中確立了非劣且更安全的證據(jù)地位；澤布替尼則以更強(qiáng)選擇性、優(yōu)于伊布替尼的PFS、對(duì)高危人群的穩(wěn)健數(shù)據(jù)以及多國(guó)指南與監(jiān)管的廣泛背書(shū)，成為當(dāng)前一線CLL首選；奧布替尼同樣有良好的酶學(xué)選擇性，兼具本土可及性，但仍需更多高質(zhì)量、頭對(duì)頭與長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)來(lái)夯實(shí)CLL臨床定位。

在未來(lái)的CLL 治療臨床實(shí)踐中，如何在不同遺傳亞群中優(yōu)化個(gè)體化序貫/聯(lián)合策略，并以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)轉(zhuǎn)化為可復(fù)制的長(zhǎng)期生存獲益，將是推動(dòng)CLL 進(jìn)入“更安全、更持久、更可及”BTKi管理的關(guān)鍵。

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