編者按：細(xì)胞程序性死亡是個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持與疾病調(diào)控的核心機(jī)制之一。BCL-2家族蛋白作為細(xì)胞生死決策的關(guān)鍵分子，通過(guò)精密調(diào)控凋亡與自噬，影響代謝、衰老乃至腫瘤發(fā)生。近年來(lái)，科學(xué)家以BCL-2家族蛋白為目標(biāo)，從靶向抑制劑、PROTAC技術(shù)等多維度尋求更精準(zhǔn)、安全的癌癥治療策略。長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過(guò)獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。本文系統(tǒng)梳理了BCL-2家族蛋白的功能機(jī)制與靶向治療研究進(jìn)展，并展望了未來(lái)方向。

決定細(xì)胞命運(yùn)的蛋白家族

對(duì)個(gè)體來(lái)說(shuō)，死亡意味著生命的終結(jié)。但在細(xì)胞世界里，死亡卻是保持生命健康運(yùn)轉(zhuǎn)不可或缺的一環(huán)。多細(xì)胞生物的體內(nèi)，每天都有大量細(xì)胞主動(dòng)結(jié)束自己的生命，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為細(xì)胞程序性死亡。

這種主動(dòng)誘導(dǎo)的死亡，包括細(xì)胞自噬與凋亡，對(duì)發(fā)育、穩(wěn)態(tài)起到關(guān)鍵作用。例如，在胚胎發(fā)育時(shí)清除不需要的組織；清理受損或突變的細(xì)胞，避免無(wú)序生長(zhǎng)；維持免疫系統(tǒng)的平衡，降低自身免疫風(fēng)險(xiǎn)。雖然這些過(guò)程各不相同，但它們有著共同的調(diào)控分子家族。BCL-2家族蛋白就是其中一類(lèi)，它們會(huì)積極響應(yīng)各類(lèi)應(yīng)激條件，并決定是否誘導(dǎo)凋亡。

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BCL-2家族根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)特征，可分為抗凋亡蛋白、促凋亡多結(jié)構(gòu)域蛋白和BH3-only蛋白。

其中，抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、MCL-1等，它們通過(guò)抑制線粒體外膜通透性，抑制細(xì)胞的凋亡；促凋亡多結(jié)構(gòu)域蛋白（如BAX、BAK等）則可在激活后在線粒體外膜形成孔道，啟動(dòng)凋亡；而B(niǎo)H3-only蛋白作為細(xì)胞應(yīng)激的感應(yīng)器，可通過(guò)與抗凋亡蛋白結(jié)合或直接激活BAX/BAK，推動(dòng)凋亡進(jìn)程。

BCL-2的多重調(diào)節(jié)功能

BCL-2家族蛋白在多種生理過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其中之一是參與營(yíng)養(yǎng)感知和代謝調(diào)節(jié)。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，BCL-2蛋白被磷酸化，自噬水平的提升使得細(xì)胞開(kāi)始將衰老或受損的細(xì)胞器分解為營(yíng)養(yǎng)成分，為細(xì)胞供能。此外，BCL-2的表達(dá)和活性隨年齡增長(zhǎng)而下降，這會(huì)損害線粒體的功能，導(dǎo)致與年齡相關(guān)的病理特征加劇。

BCL-2家族蛋白還在癌癥進(jìn)展中扮演著重要角色。在多種癌癥中，細(xì)胞為了逃避凋亡，常常通過(guò)遺傳或表觀遺傳機(jī)制增強(qiáng)抗凋亡蛋白的表達(dá)或功能。通過(guò)大規(guī)模篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)，BCL-2、BCL-XL和MCL-1在多種癌癥中是維持癌細(xì)胞生存的關(guān)鍵基因。例如，慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）對(duì)BCL-2高度依賴(lài)，而結(jié)直腸癌細(xì)胞則對(duì)BCL-XL表現(xiàn)出顯著依賴(lài)性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，BCL-2家族蛋白成為極具潛力的癌癥治療靶點(diǎn)。

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當(dāng)下，一類(lèi)癌癥治療策略是用小分子模擬BH3-only蛋白的結(jié)構(gòu)。上文提到，BH3-only蛋白可與抗凋亡蛋白結(jié)合。而B(niǎo)H3結(jié)構(gòu)域模擬物能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗凋亡蛋白的疏水口袋，釋放促凋亡蛋白來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。科學(xué)家從本世紀(jì)初開(kāi)始，一直在進(jìn)行相關(guān)藥物的研發(fā)。經(jīng)過(guò)一系列結(jié)構(gòu)改造以提高口服生物利用度、減輕毒副作用后，首個(gè)BCL2選擇性抑制劑Venetoclax（ABT-199）誕生，它能模擬BH3的結(jié)構(gòu)，與BCL-2蛋白結(jié)合，阻斷BCL-2與促凋亡蛋白的相互作用。

2016年，FDA批準(zhǔn)Venetocla用于治療具有染色體17p缺失的復(fù)發(fā)/難治性CLL。隨后，這款藥物的適應(yīng)癥也在不斷拓展。目前，Venetoclax聯(lián)合CD20抗體用于CLL一線治療，24個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率高達(dá)88.2%；聯(lián)合低甲基化藥物Azacitidine治療老年急性髓系白血?。ˋML）患者，中位生存期延長(zhǎng)至14.7個(gè)月，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。

靶向BCL-2，更多抗癌療法在路上

不過(guò)，在長(zhǎng)期廣泛使用中，Venetoclax的耐藥問(wèn)題也逐漸顯現(xiàn)。耐藥機(jī)制主要包括

BCL-2

比如，一項(xiàng)近期研究就針對(duì)MCL-1靶點(diǎn)獲得了新突破。MCL-1的BH3結(jié)合溝槽較淺，難以與小分子結(jié)合，因此針對(duì)MCL-1的抑制劑設(shè)計(jì)難度更大。而該研究通過(guò)結(jié)構(gòu)導(dǎo)向藥物設(shè)計(jì)（SBDD） 和大環(huán)化策略，成功開(kāi)發(fā)出一系列高活性、高選擇性的MCL-1抑制劑。其中最具代表性的化合物對(duì)MCL-1的抑制活性達(dá)到皮摩爾級(jí)別，并且具有良好的溶解性，適合靜脈注射。這款化合物幾乎不會(huì)與BCL-2、BCL-XL等蛋白結(jié)合，因此能避免血小板毒性等副作用。

在多種血液腫瘤細(xì)胞系中，該化合物表現(xiàn)出強(qiáng)烈的促凋亡活性。在小鼠腫瘤模型中，單次靜脈注射即可引起腫瘤顯著縮小甚至完全消退，效果可持續(xù)數(shù)周。論文信息顯示，藥明康德為該研究提供了賦能。

PROTAC?技術(shù)助力未來(lái)療法

除了小分子抑制劑，科學(xué)家們還在持續(xù)探索其他的低毒副作用策略。其中，PROTAC?技術(shù)的發(fā)展為BCL-2靶向治療提供了新思路。這類(lèi)新型分子一端與靶蛋白結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合，誘導(dǎo)泛素連接酶給靶蛋白打上泛素“標(biāo)簽”，標(biāo)記它們被送入蛋白酶體降解。

由Dialectic Pharmaceuticals 設(shè)計(jì)，具有PROTAC?作用機(jī)制的分子DT2216，一端攜帶了靶向BCL-2成分，另一端則可以介導(dǎo)VHL連接酶，誘導(dǎo)泛素化降解。在多種腫瘤模型中，DT2216單藥即可克服抗腫瘤藥物吉西他濱的耐藥，且未引起骨髓或心臟毒性。目前，研究者正在開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)，在復(fù)發(fā)/難治性血液及實(shí)體瘤患者中評(píng)估安全性和有效性。

還有其他數(shù)種基于PROTAC?機(jī)制的分子同樣處于研發(fā)階段，例如SIAIS361034, PZ15227 和XZ739。它們針對(duì)的是BCL-XL蛋白，借助不同長(zhǎng)度或化學(xué)性質(zhì)的連接分子調(diào)整分子的穩(wěn)定性，從而實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的降解效率。

長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過(guò)獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。

在PROTAC?技術(shù)領(lǐng)域，藥明康德在該技術(shù)剛剛起步時(shí)，就前瞻性地布局了相關(guān)能力和技術(shù)，搭建了集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測(cè)試等能力于一體的一體化賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴高效推進(jìn)藥物從早期發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)階段。伴隨著新型靶向蛋白降解技術(shù)的持續(xù)涌現(xiàn)，藥明康德緊跟科學(xué)前沿，迅速構(gòu)建相關(guān)技術(shù)平臺(tái)。

依托一體化研發(fā)平臺(tái)，藥明康德可系統(tǒng)賦能PROTAC?從結(jié)構(gòu)驗(yàn)證到分子機(jī)制解析、從DMPK評(píng)估到制劑優(yōu)化全流程開(kāi)發(fā)。公司構(gòu)建了完善的研究體系，支持驗(yàn)證三元復(fù)合物形成及泛素-蛋白酶體通路介導(dǎo)的靶點(diǎn)降解，并搭建了專(zhuān)門(mén)應(yīng)對(duì)溶解性、吸收性與代謝穩(wěn)定性挑戰(zhàn)的DMPK研究平臺(tái)，同時(shí)提供多樣化制劑方案，提升口服生物利用度。

BCL-2家族蛋白作為一類(lèi)關(guān)鍵的調(diào)控節(jié)點(diǎn)，不僅能為細(xì)胞生死做出選擇，也為癌癥、神經(jīng)退行性疾病等提供了新的干預(yù)思路。相信在未來(lái)，從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床轉(zhuǎn)化，更多針對(duì)BCL-2家族的研究將不斷涌現(xiàn)，造福全球患者。

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