編者按：細胞程序性死亡是個體生長發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持與疾病調(diào)控的核心機制之一。BCL-2家族蛋白作為細胞生死決策的關(guān)鍵分子，通過精密調(diào)控凋亡與自噬，影響代謝、衰老乃至腫瘤發(fā)生。近年來，科學(xué)家以BCL-2家族蛋白為目標，從靶向抑制劑、PROTAC技術(shù)等多維度尋求更精準、安全的癌癥治療策略。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進程、早日惠及患者。本文系統(tǒng)梳理了BCL-2家族蛋白的功能機制與靶向治療研究進展，并展望了未來方向。

決定細胞命運的蛋白家族

對個體來說，死亡意味著生命的終結(jié)。但在細胞世界里，死亡卻是保持生命健康運轉(zhuǎn)不可或缺的一環(huán)。多細胞生物的體內(nèi)，每天都有大量細胞主動結(jié)束自己的生命，這個過程被稱為細胞程序性死亡。

這種主動誘導(dǎo)的死亡，包括細胞自噬與凋亡，對發(fā)育、穩(wěn)態(tài)起到關(guān)鍵作用。例如，在胚胎發(fā)育時清除不需要的組織；清理受損或突變的細胞，避免無序生長；維持免疫系統(tǒng)的平衡，降低自身免疫風(fēng)險。雖然這些過程各不相同，但它們有著共同的調(diào)控分子家族。BCL-2家族蛋白就是其中一類，它們會積極響應(yīng)各類應(yīng)激條件，并決定是否誘導(dǎo)凋亡。

圖片來源：123RF

BCL-2家族根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)特征，可分為抗凋亡蛋白、促凋亡多結(jié)構(gòu)域蛋白和BH3-only蛋白。

其中，抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、MCL-1等，它們通過抑制線粒體外膜通透性，抑制細胞的凋亡；促凋亡多結(jié)構(gòu)域蛋白（如BAX、BAK等）則可在激活后在線粒體外膜形成孔道，啟動凋亡；而BH3-only蛋白作為細胞應(yīng)激的感應(yīng)器，可通過與抗凋亡蛋白結(jié)合或直接激活BAX/BAK，推動凋亡進程。

BCL-2的多重調(diào)節(jié)功能

BCL-2家族蛋白在多種生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其中之一是參與營養(yǎng)感知和代謝調(diào)節(jié)。當(dāng)營養(yǎng)缺乏時，BCL-2蛋白被磷酸化，自噬水平的提升使得細胞開始將衰老或受損的細胞器分解為營養(yǎng)成分，為細胞供能。此外，BCL-2的表達和活性隨年齡增長而下降，這會損害線粒體的功能，導(dǎo)致與年齡相關(guān)的病理特征加劇。

BCL-2家族蛋白還在癌癥進展中扮演著重要角色。在多種癌癥中，細胞為了逃避凋亡，常常通過遺傳或表觀遺傳機制增強抗凋亡蛋白的表達或功能。通過大規(guī)模篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)，BCL-2、BCL-XL和MCL-1在多種癌癥中是維持癌細胞生存的關(guān)鍵基因。例如，慢性淋巴細胞白血病（CLL）對BCL-2高度依賴，而結(jié)直腸癌細胞則對BCL-XL表現(xiàn)出顯著依賴性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，BCL-2家族蛋白成為極具潛力的癌癥治療靶點。

圖片來源：123RF

當(dāng)下，一類癌癥治療策略是用小分子模擬BH3-only蛋白的結(jié)構(gòu)。上文提到，BH3-only蛋白可與抗凋亡蛋白結(jié)合。而BH3結(jié)構(gòu)域模擬物能夠競爭性結(jié)合抗凋亡蛋白的疏水口袋，釋放促凋亡蛋白來誘導(dǎo)癌細胞凋亡?？茖W(xué)家從本世紀初開始，一直在進行相關(guān)藥物的研發(fā)。經(jīng)過一系列結(jié)構(gòu)改造以提高口服生物利用度、減輕毒副作用后，首個BCL2選擇性抑制劑Venetoclax（ABT-199）誕生，它能模擬BH3的結(jié)構(gòu)，與BCL-2蛋白結(jié)合，阻斷BCL-2與促凋亡蛋白的相互作用。

2016年，FDA批準Venetocla用于治療具有染色體17p缺失的復(fù)發(fā)/難治性CLL。隨后，這款藥物的適應(yīng)癥也在不斷拓展。目前，Venetoclax聯(lián)合CD20抗體用于CLL一線治療，24個月無進展生存率高達88.2%；聯(lián)合低甲基化藥物Azacitidine治療老年急性髓系白血?。ˋML）患者，中位生存期延長至14.7個月，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。

靶向BCL-2，更多抗癌療法在路上

不過，在長期廣泛使用中，Venetoclax的耐藥問題也逐漸顯現(xiàn)。耐藥機制主要包括

BCL-2

比如，一項近期研究就針對MCL-1靶點獲得了新突破。MCL-1的BH3結(jié)合溝槽較淺，難以與小分子結(jié)合，因此針對MCL-1的抑制劑設(shè)計難度更大。而該研究通過結(jié)構(gòu)導(dǎo)向藥物設(shè)計（SBDD） 和大環(huán)化策略，成功開發(fā)出一系列高活性、高選擇性的MCL-1抑制劑。其中最具代表性的化合物對MCL-1的抑制活性達到皮摩爾級別，并且具有良好的溶解性，適合靜脈注射。這款化合物幾乎不會與BCL-2、BCL-XL等蛋白結(jié)合，因此能避免血小板毒性等副作用。

在多種血液腫瘤細胞系中，該化合物表現(xiàn)出強烈的促凋亡活性。在小鼠腫瘤模型中，單次靜脈注射即可引起腫瘤顯著縮小甚至完全消退，效果可持續(xù)數(shù)周。論文信息顯示，藥明康德為該研究提供了賦能。

PROTAC?技術(shù)助力未來療法

除了小分子抑制劑，科學(xué)家們還在持續(xù)探索其他的低毒副作用策略。其中，PROTAC?技術(shù)的發(fā)展為BCL-2靶向治療提供了新思路。這類新型分子一端與靶蛋白結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合，誘導(dǎo)泛素連接酶給靶蛋白打上泛素“標簽”，標記它們被送入蛋白酶體降解。

由Dialectic Pharmaceuticals 設(shè)計，具有PROTAC?作用機制的分子DT2216，一端攜帶了靶向BCL-2成分，另一端則可以介導(dǎo)VHL連接酶，誘導(dǎo)泛素化降解。在多種腫瘤模型中，DT2216單藥即可克服抗腫瘤藥物吉西他濱的耐藥，且未引起骨髓或心臟毒性。目前，研究者正在開展1期臨床試驗，在復(fù)發(fā)/難治性血液及實體瘤患者中評估安全性和有效性。

還有其他數(shù)種基于PROTAC?機制的分子同樣處于研發(fā)階段，例如SIAIS361034, PZ15227 和XZ739。它們針對的是BCL-XL蛋白，借助不同長度或化學(xué)性質(zhì)的連接分子調(diào)整分子的穩(wěn)定性，從而實現(xiàn)更強的降解效率。

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進程、早日惠及患者。

在PROTAC?技術(shù)領(lǐng)域，藥明康德在該技術(shù)剛剛起步時，就前瞻性地布局了相關(guān)能力和技術(shù)，搭建了集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進藥物從早期發(fā)現(xiàn)到臨床試驗階段。伴隨著新型靶向蛋白降解技術(shù)的持續(xù)涌現(xiàn)，藥明康德緊跟科學(xué)前沿，迅速構(gòu)建相關(guān)技術(shù)平臺。

依托一體化研發(fā)平臺，藥明康德可系統(tǒng)賦能PROTAC?從結(jié)構(gòu)驗證到分子機制解析、從DMPK評估到制劑優(yōu)化全流程開發(fā)。公司構(gòu)建了完善的研究體系，支持驗證三元復(fù)合物形成及泛素-蛋白酶體通路介導(dǎo)的靶點降解，并搭建了專門應(yīng)對溶解性、吸收性與代謝穩(wěn)定性挑戰(zhàn)的DMPK研究平臺，同時提供多樣化制劑方案，提升口服生物利用度。

BCL-2家族蛋白作為一類關(guān)鍵的調(diào)控節(jié)點，不僅能為細胞生死做出選擇，也為癌癥、神經(jīng)退行性疾病等提供了新的干預(yù)思路。相信在未來，從基礎(chǔ)機制到臨床轉(zhuǎn)化，更多針對BCL-2家族的研究將不斷涌現(xiàn)，造福全球患者。

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺。如有開設(shè)白名單需求，請在“學(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。