題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

二甲雙胍是治療2型糖尿病最廣泛使用的一線藥物，盡管臨床應(yīng)用歷史悠久，但其降糖機(jī)制長(zhǎng)期存在爭(zhēng)議。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，二甲雙胍主要抑制肝臟糖異生來降低血糖，其通過抑制肝細(xì)胞線粒體復(fù)合物I發(fā)揮作用。

然而，矛盾的是，抑制復(fù)合物I需要毫摩爾級(jí)濃度，在標(biāo)準(zhǔn)臨床劑量下，只有腸道能達(dá)到這種濃度，肝臟中的藥物濃度要低10-100倍。這意味著，肝臟復(fù)合物I抑制無法解釋臨床真實(shí)療效，肝臟可能不是二甲雙胍降糖的主戰(zhàn)場(chǎng)。

2026年5月8日，美國(guó)西北大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Nature Metabolism"期刊上發(fā)表了一篇題為" Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control "的研究論文。

研究顯示，腸道線粒體復(fù)合物I才是二甲雙胍降糖的關(guān)鍵靶點(diǎn)，而不是肝臟，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了長(zhǎng)期以來將肝臟視為二甲雙胍主要作用靶器官的傳統(tǒng)認(rèn)知。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用人類代謝組學(xué)數(shù)據(jù)和小鼠遺傳學(xué)模型，揭示了腸道線粒體復(fù)合體I是二甲雙胍的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。

通過人類代謝組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍最顯著降低的血液代謝物是瓜氨酸，瓜氨酸是一種僅在腸道和肝臟線粒體中合成的氨基酸，而腸道產(chǎn)生的瓜氨酸會(huì)進(jìn)入血液，參與全身一氧化氮合成。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證腸道的關(guān)鍵作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了對(duì)線粒體復(fù)合物I抑制劑不敏感的小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的降糖效果幾乎完全消失。

相反，在正常小鼠中，二甲雙胍通過抑制腸道上皮細(xì)胞線粒體復(fù)合物I，迫使腸道轉(zhuǎn)向高強(qiáng)度糖酵解，大量攝取并代謝血液中的葡萄糖。

這證明，腸道線粒體復(fù)合物I，是二甲雙胍發(fā)揮降糖作用的必要且不可替代的靶點(diǎn)。

圖源：論文截圖

對(duì)小鼠體內(nèi)二甲雙胍濃度測(cè)試發(fā)現(xiàn)，臨床劑量下，二甲雙胍在小腸上皮中的濃度達(dá)到毫摩爾級(jí)別，是血液中濃度的300倍，是肝臟的10-100倍，而這恰好是抑制線粒體復(fù)合物I所需的濃度閾值。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的降糖效果主要來自每次服藥后的急性藥理作用，而非長(zhǎng)期累積效應(yīng)，這解釋了臨床上隨餐服用的重要性。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這一機(jī)制并非二甲雙胍獨(dú)有，已停用的雙胍類藥物苯乙雙胍和天然化合物小檗堿，也通過相同的腸道線粒體復(fù)合體I抑制機(jī)制發(fā)揮降糖作用，這意味著靶向腸道線粒體復(fù)合物I，是一類廣譜、安全、可成藥的降糖新靶點(diǎn)。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了二甲雙胍降糖新機(jī)制，顛覆了長(zhǎng)期以來肝臟是其降糖主戰(zhàn)場(chǎng)的傳統(tǒng)認(rèn)知，腸道才是它的核心戰(zhàn)場(chǎng)。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01530-y

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