免疫系統(tǒng)在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)、抵御病原體和修復(fù)組織損傷中扮演核心角色，但其失調(diào)會(huì)引發(fā)感染、自身免疫病、慢性炎癥及組織損傷等多種疾病。傳統(tǒng)免疫治療手段如系統(tǒng)性給藥常伴隨毒性大、靶向性差和療效短暫等問(wèn)題。水凝膠因其類(lèi)細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)、高生物相容性和可編程釋放特性，成為局部免疫調(diào)節(jié)的理想載體，能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)、持續(xù)、智能的免疫干預(yù)。

新加坡南洋理工大學(xué)趙彥利、深圳大學(xué)任祥忠等人團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)回顧了水凝膠作為“hitchhiking”免疫遞送平臺(tái)的構(gòu)建原理（被動(dòng)/主動(dòng)釋放）與裝載對(duì)象（細(xì)胞因子、基因、活細(xì)胞、氣體、ROS清除劑），并全面梳理其在感染、腫瘤、自身免疫、組織損傷及慢性炎癥五大類(lèi)疾病中的最新應(yīng)用、關(guān)鍵挑戰(zhàn)與未來(lái)展望。相關(guān)內(nèi)容以“Hitchhiking Delivery Systems: Therapeutic Hydrogels as Advanced Tools for Immunomodulatory Applications”為題發(fā)表在《

Chemical Reviews

【主要內(nèi)容】

圖1 疫調(diào)節(jié)水凝膠全景示意圖

總覽示意圖：展示免疫調(diào)節(jié)水凝膠的被動(dòng)/主動(dòng)釋放設(shè)計(jì)原理，及其在感染、代謝、自身免疫、炎癥、組織損傷五大疾病場(chǎng)景中的“hitchhiking”遞送與應(yīng)用全景。

圖2 適應(yīng)性免疫流程總覽

用四幅分圖系統(tǒng)描繪了B細(xì)胞與T細(xì)胞的生命周期：從骨髓/胸腺的發(fā)育與負(fù)向篩選，到淋巴結(jié)內(nèi)抗原呈遞與激活，再到生發(fā)中心產(chǎn)生高親和力抗體及記憶細(xì)胞，為后續(xù)水凝膠精準(zhǔn)干預(yù)適應(yīng)性免疫提供理論坐標(biāo)。

圖3 腫瘤免疫治療一體化水凝膠

集中展示三種水凝膠策略：納米脂質(zhì)體-聚合物水凝膠共遞送TGF-β抑制劑與IL-2解除腫瘤抑制；邏輯門(mén)控水凝膠在糖尿病骨瘤微環(huán)境中按需釋放IL-10/BMP-2；術(shù)后原位水凝膠同時(shí)裝載CAR-T細(xì)胞、抗PD-L1血小板和IL-15，顯著抑制黑色素瘤復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)生存。

圖4 基因/小分子水凝膠遞送平臺(tái)

呈現(xiàn)三類(lèi)代表性平臺(tái)：電紡膜-水凝膠復(fù)合體系MMP-2觸發(fā)釋放siRNA防肌腱粘連；“nano-in-micro”微球緩釋miR-140治療骨關(guān)節(jié)炎；多酚-肽及天然小分子自組裝水凝膠提升眼部及黃斑病變抗炎療效。

圖5 體內(nèi)CAR-T制造與遞送水凝膠

兩大設(shè)計(jì)：MASTER凍干支架將CD3/CD28抗體與IL-2固定于多孔海藻酸鈣，在體內(nèi)完成CAR-T“現(xiàn)場(chǎng)制造”；可注射PNP水凝膠作為CAR-T與細(xì)胞因子的臨時(shí)生態(tài)位，顯著提升實(shí)體瘤免疫治療效果。

圖6 抗炎氣體釋放水凝膠

展示CO、H?S、NO三種氣體信號(hào)分子的水凝膠控釋方案：CO釋放貼片保護(hù)氧化應(yīng)激心��；H?S水凝膠促心臟瓣膜M2極化與再生；NO涂層血管支架抑制平滑肌增生并促進(jìn)內(nèi)皮化，全面彰顯氣體-水凝膠協(xié)同免疫調(diào)控潛力。

圖7 天然ROS清除水凝膠

圖8 人工納米酶ROS清除水凝膠

圖中展示天然（甘草酸、酶級(jí)聯(lián)）與人工（MnO?、CeO?、MXene等）ROS清除水凝膠：均能在炎癥或缺血微環(huán)境中持續(xù)清除過(guò)量ROS，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞M2極化、保護(hù)核酸/細(xì)胞活性，并分別用于糖尿病創(chuàng)面、骨缺損、放療黏膜炎及感染創(chuàng)面，實(shí)現(xiàn)抗氧化-免疫調(diào)節(jié)一體化治療。

圖9 新冠疫苗/治療水凝膠

圖10 腫瘤術(shù)后免疫治療水凝膠

圖11 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療水凝膠

圖12 脊髓損傷修復(fù)水凝膠

圖13 慢性創(chuàng)面愈合水凝膠

圖14 牙周炎治療水凝膠

圖15 炎癥性腸病治療水凝膠

圖16 心肌梗死修復(fù)水凝膠

圖9-16系統(tǒng)展示了水凝膠在感染、代謝、自身免疫、炎癥及組織損傷五大領(lǐng)域的廣泛適應(yīng)證：圖9以COVID-19與膿毒癥為例，實(shí)現(xiàn)疫苗長(zhǎng)效緩釋與病毒中和；圖10聚焦腫瘤術(shù)后免疫，原位噴霧或放療-免疫聯(lián)合凝膠徹底清除殘留病灶；圖11針對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和1型糖尿病，分別通過(guò)NO清除、干細(xì)胞/納米酶或葡萄糖響應(yīng)胰島素遞送實(shí)現(xiàn)免疫-代謝雙重調(diào)控；圖12-13覆蓋脊髓損傷與慢性創(chuàng)面，利用ROS清除、外泌體或活菌水凝膠重建神經(jīng)-血管-免疫網(wǎng)絡(luò)；圖14-16進(jìn)一步延伸至牙周炎、炎癥性腸病和心肌梗死，通過(guò)微針貼片、口服微球及心包腔注射等方式，精準(zhǔn)調(diào)節(jié)局部菌群、氣體信號(hào)與心肌免疫-修復(fù)軸，全面彰顯水凝膠從體表到內(nèi)臟、從預(yù)防到再生的跨場(chǎng)景治療潛能。

【全文總結(jié)】

本綜述系統(tǒng)梳理了水凝膠作為“hitchhiking”免疫遞送平臺(tái)的最新進(jìn)展，涵蓋其設(shè)計(jì)原理（被動(dòng)/主動(dòng)釋放機(jī)制）及其在遞送細(xì)胞因子、基因、小分子藥物、干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、氣體信號(hào)分子和ROS清除劑等方面的創(chuàng)新應(yīng)用。通過(guò)整合免疫調(diào)節(jié)與組織修復(fù)功能，水凝膠已在感染性疾病、代謝病、自身免疫病、組織損傷和慢性炎癥等多種模型中展現(xiàn)出顯著療效。盡管仍面臨生物安全性、機(jī)制不清和臨床轉(zhuǎn)化等挑戰(zhàn)，水凝膠免疫調(diào)控平臺(tái)為實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、精準(zhǔn)化免疫治療提供了強(qiáng)有力的工具與方向。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.4c00923

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