瘧疾、登革熱、寨卡等由蚊媒傳播的疾病，每年奪走數(shù)十萬人生命，沖擊公共衛(wèi)生體系。然而，隨著蚊蟲抗殺蟲劑的迅速擴(kuò)散，傳統(tǒng)防控策略面臨前所未有的挑戰(zhàn)。人們亟需打破舊路徑、探索創(chuàng)新思路。

在醫(yī)學(xué)史上，意外發(fā)現(xiàn)改變福祉并非罕見。諾丁漢發(fā)現(xiàn)青霉素、阿司匹林學(xué)術(shù)之路……近日，利物浦熱帶醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究表明，當(dāng)蚊子吸食血液并落在噴灑了nitisinone（一種目前用于治療人類罕見遺傳病的藥物）的表面時(shí)，它們就會被殺死。研究表明，即使蚊子對現(xiàn)有殺蟲劑具有很強(qiáng)的抗藥性，情況也是如此，這為配制用于室內(nèi)噴灑或蚊帳的尼替西農(nóng)開辟了一條有希望的新途徑。

該研究題為“The β-triketone, nitisinone, kills insecticide-resistant mosquitoes through cuticular uptake”，發(fā)表在BMC子刊Parasites & Vectors雜志。

吸血后的蚊子為何更難被殺？

吸血使蚊子體內(nèi)解毒酶活性增強(qiáng)，降低了常用殺蟲劑的致死效果。實(shí)驗(yàn)表明，吸過血的蚊子在接觸殺蟲劑后存活率更高，而WHO標(biāo)準(zhǔn)多用未吸血蚊子測試，可能低估了殺蟲劑的實(shí)際效果，增加了抗藥性風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)nitisinone能抑制蚊子酪氨酸代謝，阻斷其解毒途徑，導(dǎo)致吸血后蚊子死亡。

實(shí)驗(yàn)用蚊子的培養(yǎng)與供血過程

本研究使用了三種不同的按地區(qū)和抗藥性特點(diǎn)分選的按蚊品系，包括敏感株和兩種對殺蟲劑耐藥的株系。雌蚊為了產(chǎn)卵被人工提供人類血液，通過模擬膜喂血系統(tǒng)完成吸血。

吸血處理與生物測定前準(zhǔn)備

為保證實(shí)驗(yàn)蚊子對血液的充分?jǐn)z取，雌蚊在3-5日齡時(shí)先禁糖5小時(shí)，再用模擬膜供給人血45分鐘，隨后將完全吸飽血的雌蚊挑選出來用于殺蟲劑敏感性檢測。非吸血組采用相同的禁糖處理，但不提供血液。

殺蟲劑篩選實(shí)驗(yàn)的環(huán)境與流程

采用涂藥玻璃板接觸實(shí)驗(yàn)方法，對4種不同的HPPD酶抑制劑（含人用藥物和商業(yè)除草劑）進(jìn)行篩選。蚊子被放置在涂有不同藥劑的玻璃培養(yǎng)皿中30分鐘，隨后轉(zhuǎn)移至單獨(dú)容器中，分別在30分鐘、24小時(shí)、48小時(shí)及72小時(shí)進(jìn)行死亡率觀察，以評估藥劑的即時(shí)及延遲殺滅效果。實(shí)驗(yàn)同時(shí)用非吸血蚊子做對照，驗(yàn)證藥物的接觸活性與血餐依賴性。

擬定劑量與不同蚊種中nitisinone的效果評估

研究通過將不同濃度的nitisinone溶液直接涂抹在剛吸血的敏感株蚊子背部，測量其致死活性，并與陽性對照藥物除蟲菊酯進(jìn)行比較。同時(shí)，采用CDC瓶式法確定nitisinone的判別劑量。隨后，利用玻璃板涂藥法評估了nitisinone對敏感株和耐藥株按蚊，以及庫蚊和埃及伊蚊的殺滅效果。結(jié)果顯示，nitisinone在不同蚊種中均表現(xiàn)出一定的致死活性，體現(xiàn)了其作為潛在殺蟲劑的廣泛應(yīng)用前景。

蚊子必須吸食血液才能激活HPPD抑制劑相關(guān)的表皮吸收殺滅作用

研究人員發(fā)現(xiàn)，糖飼的按蚊（Kisumu品系）即使在最高劑量HPPD抑制劑暴露下，72小時(shí)后的死亡率仍極低，nitisinone為5.78%，其余抑制劑更低。然而，當(dāng)蚊子在血餐前或血餐后接觸尼替西農(nóng)時(shí)，其殺蚊效果顯著提升，72小時(shí)內(nèi)死亡率遠(yuǎn)超80%有效性閾值，而其他抑制劑如mesotrione、sulcotrione和tembotrione均未達(dá)到。nitisinone暴露還引起所有蚊子癱瘓并出現(xiàn)體色變暗的表型，與先前在采采蠅中的觀察一致，說明其殺蚊作用依賴血餐激活。

nitisinone對按蚊的高本征活性

隨后研究人員將0.2 μl不同濃度nitisinone溶液涂于吸血后按蚊胸部，48小時(shí)內(nèi)評估死亡率。結(jié)果顯示，≥0.001%濃度可致死亡率超50%，0.01%濃度在24小時(shí)內(nèi)即可達(dá)到80%有效性閾值，唯有0.0001%濃度與對照無顯著差異。相比其他候選化合物，nitisinone表現(xiàn)出更優(yōu)的切口暴露殺蚊效力。

nitisinone對多種抗藥性與易感蚊株的廣譜殺滅效果

研究發(fā)現(xiàn)，nitisinone經(jīng)足部接觸可在125 mg/m2濃度下，于24小時(shí)內(nèi)殺死易感型與多種抗藥性按蚊），且72小時(shí)內(nèi)在≥25 mg/m2時(shí)均超過80%致死率。抗藥性庫蚊Muheza在125 mg/m2下72小時(shí)致死率94.7%，低劑量效果明顯下降。白紋伊蚊（易感株）在125 mg/m2下48小時(shí)達(dá)致死率84.8%，總體對低濃度更敏感于Muheza，顯示nitisinone對多種蚊種具潛在防控價(jià)值。

總之，本研究證明了nitisinone通過足部接觸可在高劑量下快速殺死不同種類和抗藥背景的蚊株。nitisinone這樣的藥物及其多功能性，預(yù)示著未來有望開發(fā)出新的蚊蟲防治產(chǎn)品。它能夠有效殺死抗藥性蚊子，這可能會改變現(xiàn)有殺蟲劑耐藥性導(dǎo)致公共衛(wèi)生干預(yù)措施失效的地區(qū)現(xiàn)狀。

來源：https://parasitesandvectors.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13071-025-06939-0

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